资源分享-临床阶段原料药生产质量管理实践与策略-大湾区培训20250926-药研库

在医药研发的临床阶段，原料药（API）的生产质量管理直接关系到临床研究的安全性、可靠性及后续商业化转化的顺畅度。近期，合全药业副总裁、质量保证原料药业务部负责人张重庆在相关行业交流中分享的《临床阶段原料药生产质量管理实践与策略》PPT，系统覆盖了临床阶段 API 质量管理的五大核心模块，兼具专业性与实操性，堪称行业内的优质学习资源。今天就带大家深度解读这份干货，助力药企、研发机构的质量与研发从业者精准把控关键要点。

一、核心背景：CRDMO 模式赋能临床阶段研发

在进入具体管理策略前，PPT 首先介绍了药明康德独特的 CRDMO 业务模式，该模式整合了 CRO（药物研发服务）、CMO（合同生产服务）、CDMO（合同研发生产服务）的核心优势，形成从药物发现、临床前到临床 3 期再到商业化的全链条赋能能力。数据显示，过去 12 个月内，其服务的商业化分子数达 76 个，临床前到临床 3 期分子数 3333 个，合成化合物数超 44 万个（统计截至 2025 年 6 月 30 日）。这种全链条模式为临床阶段原料药的质量管理提供了系统性支撑，也让后续的管理策略更具落地性。

二、五大核心模块：临床阶段 API 质量管理实操指南

（一）新产品引入控制：以风险为核心的全周期管控

临床阶段新产品引入的核心是 “风险前置”，PPT 强调了三大关键原则：

科学数据驱动：将健康暴露限（PDE/ADE）、产品特性（种类）、剂量、溶解度等作为风险评估的核心输入，确保评估的客观性；
全维度风险评估：通过客户问卷与内部评估结合的方式，搭配内部风险管控措施，降低新产品引入的质量与合规风险；
全生命周期管理：鉴于临床项目的产品知识会随研究推进持续更新，需建立动态的变更管理机制与完善的产品档案，确保信息可追溯、可更新。

（二）污染控制和清洗策略：从源头规避交叉污染风险

临床阶段多产品共线生产的场景较多，污染与交叉污染控制成为重中之重，PPT 给出了清晰的解决方案：

全要素风险识别：系统覆盖物理、化学、微生物三大污染源，综合评估厂房设施、人员、设备、物料、单元操作中的潜在风险，形成专项风险评估报告；
科学清洗验证体系：采用 “最差产品清洗验证 + 持续清洗确认” 的模式，每个新产品引入时均需评估清洗验证影响；通过 PDE 计算最大允许残留量（MACO），结合设备表面积、下一批产品日剂量（TDDnext）等参数，选择适配的清洗流程与清洗水平（共分 3 级，含需避免的组合）；
全周期动态监控：通过偏差处理、客户投诉、内部审核等质量体系环节，持续识别和监控污染风险，不断优化控制措施。

（三）研发到生产技术转移：打通 “实验室到工厂” 的关键链路

技术转移是临床阶段 API 生产的核心环节，PPT 明确了 “研发 - 转移 - 放大” 的全流程关键控制要点：

阶段	核心工作	关键控制
研发工艺开发	开发工艺、设计工艺控制点；开发分析方法、设定接受标准；工艺安全研究	聚焦实验室规模的工艺可行性与安全性
研发到工厂转移	起草生产批记录；准备分析方法和中控、放行标准；工艺安全评估和 EHS 要求	实现 “非 GMP 研发” 到 “GMP 生产” 的标准衔接
工厂放大生产	执行批记录审核和偏差处理；放行检测；批次放行	QA 监管逐步加强，确保放大过程的质量稳定性

（四）变更和偏差管理：适配临床阶段的灵活性与严谨性

临床阶段 API 工艺尚未完全稳定，变更与偏差管理需平衡 “灵活性” 与 “严谨性”：

变更管理特点与应对：
- 核心特点：工艺不稳定导致变更频繁，且变更多为提高产率、改善质量的优化型调整；
- 管理原则：基于科学数据与风险评估，形成正式研发报告；相关方（含研发人员）参与，QA 最终批准；所有变更全程记录、可追溯，实现快速灵活处理。
偏差管理难点与解决方案：
- 主要难点：工艺不稳定易引发偏差；对产品和工艺理解有限；杂质结构与产生机理不明；
- 应对策略：依托强大的研发团队提供技术支持；配备先进分析检测仪器，快速鉴别偏差原因；建立标准化流程与经验分享机制，从源头降低偏差发生率。

（五）稳定性管理：为临床用药安全提供数据支撑

临床阶段 API 稳定性研究需兼顾 “快速支持申报” 与 “数据可靠性”，PPT 明确了分层分类的研究体系与关键要点：

分阶段研究要求：
- IND 阶段：仅需 API 的稳定性数据，含长期稳定性（2-5 年）、加速稳定性（6 个月）、强降解研究（1 个月）、放置时间研究，支持快速 IND 申报；
- QbD 起始物料 / 中间体：需长期稳定性（1-3 年）、加速稳定性（6 个月），至少 1 批样品；
- 常规稳定性：含影响因素研究（中国要求 1 个月），每个工艺 1 批样品，助力工艺、晶型或盐型选择。
关键管控点：
- 批次选择：优先采用毒理批次或临床代表性批次，确保数据代表性；
- 包装要求：稳定包装需与临床使用包装保持一致，真实反映实际储存条件；
- 变更控制：工艺、分析方法或包装变更时，需评估对在研稳定性研究的影响，必要时补充新研究批次；
- 持有人参与：全程参与管理与决策，保障研究方向契合临床需求。