ICH Q3E 可提取物和浸出物指南 draft版主要内容速览-药研库

目的

该文件的目的是扩展现有ICH指南关于杂质控制的内容，所以放在了Q3（Q3E），前面四个分别是原料中有关物质，制剂中有关物质，残留溶剂和元素杂质。Q3E目的是通过风险管理原则（ICH Q9）评估和控制浸出物，确保药物产品的安全性、有效性和质量。

定义

Leachables （可浸出物）are chemical entities that migrate from manufacturing components/systems, packaging or delivery device components into a drug product under the established manufacturing and labelled storage conditions. 有机或无机的化学实体，在药品保质期内从容器闭合系统或设备组件迁移到药品中。

Extractables （可提取物）are chemical entities that are intentionally extracted from manufacturing components/systems, packaging or delivery device components under specified laboratory test conditions and thus are potential leachables.有机或无机的化学实体，在受控条件下从容器闭合系统或设备组件中提取到溶剂中。用于识别和量化潜在的可浸出物。

区别：提取物是实验室条件下“最坏情况”的模拟，可浸出物是实际药品中的真实迁移。

适用范围

新药产品，包括细胞和基因治疗产品。

需要市场授权的药物-器械组合产品（符合药品或生物制品定义）。

已批准产品的变更（如配方、制造、给药或容器密闭系统变更），可能影响浸出物特性或患者暴露。

指南主要关注有机浸出物，元素杂质适用于ICH Q3D（超出本指南范围）。

液体和半固体API也适用于本指南。

不适用于：

本指南不适用于因产品污染或掺加而产生的外在、外部或异物。

草药产品、未经加工的动植物来源产品。

本指南不适用于临床研究阶段使用的产品。但是，如果对患者存在高风险，本指南的原则可能适用于支持临床研究。

一般而言，除非存在特定担忧，否则放射性药物不属于本指南的适用范围。

不适用于辅料制造或储存的系统。

风险评估与控制

总体原则：
- 提供一个整体框架，通过识别、评估和控制浸出物相关风险，保护药物产品的安全性、有效性和质量。
- 强调利用已有知识、材料特性和工艺理解，结合分析化学与安全专家的协作。
风险矩阵：
- 考虑多维度风险，包括药物质量（制造设备/包装与配方的相互作用、化学/物理特性、制造/储存条件等）和安全性（给药途径、患者人群、剂量频率、治疗持续时间等）。
风险评估步骤：
1. 危害识别：基于已有知识和测试，识别可能迁移到药物产品中的潜在浸出物。
2. 风险分析：量化药物产品中浸出物的潜在发生率和患者暴露水平。
3. 综合风险评估：评估对产品质量、安全性和有效性的潜在影响，确定组件是否适合预期用途。
风险控制：
- 若需降低风险，可采取措施如更换组件/供应商、预清洗组件、增加净化步骤等。
- 建立控制策略，包括质量控制标准、分析程序、供应商质量协议等。
- 包装和给药装置组件通常需要进行可提取物和浸出物研究，制造组件风险较低时可简化。

化学测试与评估

已有知识：包括供应商提供的材料组成、食品接触合规性、药典测试等信息。
组件选择：根据药物剂型（如液体或固体）的浸出倾向选择合适的制造和包装组件。
可提取物研究：
- 使用代表性溶剂和最差情况条件，提取潜在浸出物。
- 需建立分析评估阈值（AET），识别和报告超过 AET 的化学物质。
- 包括挥发性、半挥发性和非挥发性有机物及元素可提取物的分析。
半定量与定量可提取物研究：
- 半定量研究用于初步了解潜在浸出物，定量研究针对超过 AET 的可提取物进行确认和量化。
- 若可提取物浓度低于安全阈值，可认为风险可忽略；否则需进行浸出物研究。
浸出物研究：
- 在实际制造和储存条件下，评估药物产品在货架期和使用期间的浸出物。
- 需验证分析方法的敏感性、选择性、准确性和精密度。
模拟浸出物研究：
- 在无法进行实际浸出物研究的情况下（如大体积注射液或复杂基质干扰），可进行模拟研究。
- 模拟条件需尽可能接近实际制造/储存条件，但无法完全复制药物产品与浸出物的相互作用。

分析评估阈值（AET）

定义：AET 是用于确定需识别、量化和报告进行安全评估的可提取物或浸出物的浓度阈值，非控制阈值。
计算：
- 基于最大日剂量（MDD）、安全关注阈值（SCT）及分析不确定因子（UF）。
- 考虑给药途径、剂量频率和治疗持续时间。
- 示例计算见附录 3。
不确定因子（UF）：用于半定量分析，考虑分析响应的差异，通常不超过 0.5，或基于相关参考化合物的统计分析。

安全评估

总体原则：
- 针对超过 SCT 的浸出物进行毒理学评估，确保患者暴露水平安全。
- SCT 基于致突变性（TTC，参考 ICH M7）和非致突变毒性（QT）的较低值。
浸出物分类（附录 4）：
- Class 1：高关注浸出物（如 ICH M7 关注的化合物群、AI < 1.5 µg/day 的致突变物或 PDE 低于 QT 的非致突变物），应尽量避免。
- Class 2：需限制的浸出物，需控制在 TTC 或 QT 范围内。
- Class 3：低毒性浸出物（PDE ≥ 1 mg/day），低于 1 mg/day 无需进一步安全评估。
安全评估流程（图 3）：
- 评估超过 AET 的浸出物的致突变性和一般毒性。
- 使用现有数据、类比方法（read-across）或新方法（NAMs，如体外/体内模型）支持安全评估。
特定途径考虑：
- 局部毒性（如眼科、皮下、脑内/鞘内/硬膜外、吸入给药）需评估局部组织损伤风险。
- 提供特定阈值（如眼科产品 20 ppm，皮下 50 ppm，吸入 5 µg/day）。