2025年12月3日，CDE发布通知，公开征求《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》等文件的意见 。这份文件不仅仅是一个技术清单，更是一次审评逻辑的重大调整。核心内容在于：对于存在“重大缺陷”的申报，CDE将不再要求补充资料（发补），而是直接基于已有资料做出“不予批准”的决定 。

这意味着，“先占坑、后补课”的申报策略将彻底失效，研发质量必须一次到位。以下是针对此次《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》的深度解读。

一、 文件出台背景

根据起草说明，此举是为了落实国办发〔2024〕53号文关于“促进仿制药质量提升”的要求 。

CDE明确指出，如果在审评过程中发现重大缺陷，不再要求申请人补充资料 。这主要是为了提高审评效率，打击低质量申报。对于那些需要重新生产样品、重新进行长期稳定性考察（通常需6个月以上）的缺陷，很难在法定的发补期限内完成，因此将被直接定义为重大缺陷 。

二、 哪些属于“药学研究重大缺陷”？

本次征求意见稿涵盖了原料药和制剂两大板块，适用于上市许可申请、一致性评价和补充申请 。以下是三类必须高度警惕的“红线”：

1. 数据可靠性、真实性与产品质量问题

• 核查检验不过关： 注册现场核查或样品检验结果不符合规定 。
• 资料不完整/弄虚作假：
  • 未提交完整的登记资料（如保密部分）或关键工艺开发过程、图谱缺失 。
  • 数据混用： 不同申请共用研究数据（如共用工艺验证、稳定性数据等），且无合理理由。这一点被多次强调，包括新申报项目与已获批项目共用数据 。
  • 逻辑漏洞： 批生产记录、验证报告、图谱等存在明显的逻辑问题 。

2. 审评期间变更

如果在审评期间发生了重大变更，且这些变更需要重新生产样品并重新进行稳定性考察，将被视为重大缺陷：

• 原料药变更： 审评期间变更生产场地、工艺、批量或包材 。
• 制剂变更： 审评期间变更原料药供应商、生产场地、处方、批量或包材 。

3. 研发技术硬伤

• 参比制剂错误： 选择不符合要求或未进行对比研究 。
• 原料药源头问题：
  • 起始原料选择不符合ICH Q11，需重新选择的 。
  • 直接用已批准原料药精制后申报 。
  • 制剂使用了未过审或质量不达标的原辅包 。
• 工艺与生产：
  • 亚批混批： 采用多个亚批（如3批以上）混合生产一个批次，且无合理依据 。
  • 批量过小： 注册批仅为实验室规模，达不到中试要求 。
  • 无菌验证缺失： 无菌原料药或制剂未提交灭菌/无菌验证资料 。
• 质量与稳定性：
  • 未对主要质控项目（如有关物质）进行研究 。
  • 质量“倒挂”： 研究结果显示自制品的质量低于已上市同品种（参比制剂） 。
  • 稳定性考察条件更严苛但无依据，或数据不合格 。

三、 给企业的建议

这份征求意见稿释放的信号非常明确：CDE要求仿制药申报必须“First Time Right”（一次做对）。

1. 申报前自查： 务必核实数据的完整性和逻辑性，特别是图谱和翻译文件 。
2. 锁定工艺与供应商： 在递交申报前，确保原料药供应商、生产场地、处方工艺已经完全锁定。试图在审评期间“打补丁”换供应商或调整工艺，风险极高 。
3. 对标参比： 严格进行质量对比，任何低于参比制剂质量指标的结果（如杂质谱）都可能导致直接拒批 。
4. 重视起始原料： 起始原料的选择必须符合ICH Q11，避免因源头合规性问题导致整个项目推倒重来 。

链接：https://pan.quark.cn/s/41e74068a007