202512海南药监发布《海南省药品生产检查缺陷整改技术指南（试行）》-附下载

近期，海南省发布《药品生产检查缺陷整改技术指南（试行）》（以下简称《指南》），为被检查单位提供了系统性的整改框架和实操指引。

一、适用范围

作为法规落地的技术支撑文件，《指南》并非强制性标准，而是基于《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》等法规，结合海南监管实践制定的参考依据。其核心目标是引导被检查单位建立科学的缺陷整改机制，实现 "发现问题 - 分析原因 - 整改落实 - 效果验证" 的闭环管理。适用范围覆盖各类药品生产检查场景，包括许可检查、常规检查、有因检查及其他专项检查中发现的缺陷项目，无论是药企自身、持有人还是受托生产企业，均需遵循相关要求开展整改工作。

二、整改基本原则

《指南》明确要求被检查单位遵循系统性、科学性、有效性、可追溯性四大原则，这是整改工作的核心准则：

• 系统性原则：不仅聚焦单个缺陷，更要排查是否存在系统性风险，避免 "头痛医头"。
• 科学性原则：基于风险管理理念，根据缺陷风险级别匹配相应的调查深度和整改力度。
• 有效性原则：明确各环节责任部门与责任人，确保整改措施落地见效，而非流于形式。
• 可追溯性原则：所有调查、评估、决策和措施均需完整记录，确保整改过程可验证、可追溯。

这四大原则贯穿整改全流程，是保障整改质量的基础。例如在系统性排查中，某药企发现一条生产线存在共线生产风险评估不足的问题，按照原则要求，需同时排查其他生产线是否存在类似风险。

三、整改全流程

《指南》构建了清晰的整改流程框架，从整改启动到效果评价共分为八大环节，每个环节都有明确的操作要求：

1. 整改启动

对于可立即整改或存在重大安全隐患的缺陷，必须第一时间启动整改；其他缺陷需在检查结束后按规定时限提交整改报告，无法按期完成的需制定专项整改计划，并落实整改期间的风险控制措施。

2. 缺陷描述

需客观、全面描述检查发现的问题，避免模糊表述。例如某药企批生产记录显示成品收率为 88%，低于工艺规程规定的 90%-110% 且未启动偏差调查，缺陷描述需明确批号、收率数值、规定范围及未采取的措施等关键信息。

3. 缺陷调查分析

推荐采用头脑风暴法、鱼骨图、5 Why 等科学分析方法，从人员、设备、物料、方法、环境等维度排查根本原因。如受托方未及时通知持有人新增生产品种的问题，通过 5 Why 分析法最终定位到质量协议未明确沟通机制、人员培训不到位等核心原因。

4. 关联问题排查

基于根本原因排查关联性环节，包括相邻批次、相同工艺产品、其他车间相同工序等。例如某注射剂生产线共线生产风险评估不足，需同时排查该生产线其他用药禁忌风险及其他生产线的类似问题。

5. 风险评估

可选用失效模式与影响分析（FMEA）、危害分析与关键控制点（HACCP）等方法，评估缺陷对产品质量、患者安全的影响程度。如儿童药品与儿童禁用药品共线生产的风险，需评估污染可能性、对儿童用药安全的影响等层级风险。

6. 风险控制

根据风险评估结果采取针对性管控措施，高风险缺陷可采取产品召回、暂停放行、停止生产等措施；中低风险缺陷需制定相应的控制策略，确保风险降至可接受水平。

7. 整改措施

• 纠正措施：针对已发现缺陷的直接原因采取的措施，如重新开展共线生产风险评估、检修不稳定设备等。
• 预防措施：消除潜在风险的长效措施，如修订管理规程、加强人员培训、完善监督机制等。

8. 整改完成情况与效果评价

需明确整改完成情况、责任部门、完成时限，并附上相关证明材料（如修订后的文件、培训记录、设备校准证书等）。质量管理部门需对整改效果进行评价，确认措施是否能有效防止缺陷再次发生，无法即时评价的需制定评价计划。

四、典型案例解析

《指南》提供了三个典型案例，覆盖共线生产风险评估、成品收率偏差、委托生产沟通机制三大常见问题，为实操提供了参考范本：

案例一：共线生产风险评估不充分

某注射剂生产线同时生产儿童药品与儿童禁用药品，风险评估未考虑用药对象等预定用途。整改核心在于重新开展风险评估，修订共线生产管理规程，明确评估需包含用药禁忌、用药对象等内容，并加强相关人员培训。

案例二：成品收率偏差未启动调查

某品种批生产记录收率低于规定范围，企业未启动偏差调查。整改需先对该批产品暂停放行、抽样检验，检修相关设备；同时修订批生产记录，明确收率判断标准，加强人员偏差识别培训。

案例三：委托生产沟通机制缺失

受托方新增生产品种后未及时通知持有人，整改需暂停相关品种生产，重新评估共线生产风险，补充签订质量协议明确沟通机制，加强双方人员培训。

五、结语

药品生产缺陷整改并非一次性任务，而是质量体系持续优化的重要组成部分。药企应将整改工作融入日常质量管理，建立健全以下机制：

1. 明确职责分工：由质量管理部门牵头制定整改闭环管理流程，质量负责人承担监督责任，业务部门落实整改主体责任。
2. 强化文件管理：修订完善质量协议、风险评估规程、偏差管理文件等，明确各项操作要求和沟通机制。
3. 加强人员培训：定期开展法规、操作规程、风险识别等培训，提高人员合规意识和实操能力。
4. 建立跟踪验证机制：对整改措施的执行情况进行持续跟踪，定期评价整改效果，避免问题反弹。

链接：https://pan.quark.cn/s/7c8d5e203b85