WHO 2026 口服速释制剂 BE 指南草案重磅更新｜药研 / 注册 / BE 团队必看核心要点

世界卫生组织（WHO）正式发布 《口服速释制剂生物等效性（BE）研究指南（草案）》（QAS/25.990），面向全球公开征求意见至2026 年 6 月 23 日 。这份草案是 WHO 仿制药监管体系的关键更新，全面对齐 ICH M13A 核心科学原则，替代旧版指南中口服速释制剂 BE 相关条款，直接影响全球仿制药研发、BE 试验设计、注册申报全流程。

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一、指南更新背景：为何要修订？

本次修订源于 2024 年 WHO 药品标准专家委员会（ECSPP）的正式建议，核心动因有三点：

1. 同步接轨 ICH M9/M10/M13 国际监管标准，提升全球 BE 研究一致性；
2. 优化 WHO 多源（仿制）药品可替代性证明要求，适配成员国监管能力与实操需求；
3. 整合现有 BE 相关指南，解决旧版中剂量比例、内源性化合物、pH 依赖性等条款的模糊点。

简单来说，这份草案让口服速释制剂 BE 研究更科学、更统一、更易落地。

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二、适用范围：覆盖哪些剂型？

✅ 明确覆盖

• 常规口服速释固体制剂：片剂、胶囊
• 特殊速释剂型：口崩片、咀嚼片、口服混悬液、口服溶液
• 研发及上市后变更阶段的 BE 研究

❌ 不涉及内容

• 新药生物利用度（BA）评估、食物效应、药物相互作用等专项研究
• 跨辖区参比制剂互认规则（WHO 单独发布指南）
• 监管决策流程（仅规范研究设计与分析）

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三、BE 研究核心设计：研发团队必守规则

1. 研究人群：健康受试者为首选

• 常规药物：优先健康受试者，降低非制剂相关变异；
• 高安全风险药物：改用目标患者群体，需严格伦理与防护；
• 基础要求：≥18 岁，BMI 18.5~30.0 kg/m²，排除孕妇 / 哺乳期，性别纳入需科学论证。

2. 试验设计：交叉设计仍是主流

• 首选方案：随机、单剂量、交叉设计，洗脱期≥5 个药物消除半衰期；
• 长半衰期药物：无法满足洗脱期时，可采用平行设计；
• 安全不耐受：健康受试者无法使用最高规格时，可降规格或在患者中开展多剂量稳态试验。

3. 样本量：禁止 “备用受试者”

• 交叉设计：可评价受试者 ≥12 例 ；
• 平行设计：每组可评价受试者 ≥12 例 ；
• 严禁使用备用受试者，可按方案提前增补队列（需在生物分析前完成）。

4. 受试 / 参比制剂：批量与效价硬指标

• 受试制剂：批量≥1/10 商业规模或 10 万单位（取大值），需代表上市产品；
• 效价要求：受试与参比制剂效价差异 ≤5%，超差需提前备案并做效价校正。

5. 空腹 / 进食：高风险制剂必须双条件试验

这是草案最核心的更新点，直接决定 BE 试验方案设计：

• 低风险制剂：按标签要求，仅做空腹或仅做进食 BE 即可；
• 高风险制剂（低溶解度 + 固体分散体、微乳、纳米制剂、脂质制剂等复杂配方）：必须同时开展空腹 + 进食双条件 BE，进食采用高脂高热餐（900~1000kcal）。

6. 剂量与检测物质：优先母体药物

• 剂量选择：首选最高上市规格，剂量不成比例时按溶解度 / 吸收饱和选最低 / 最高规格；
• 检测对象：优先测母体药物（最灵敏），前药可测一级代谢物；手性药物满足三条件时，需测单个对映体。

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四、数据分析与 BE 判定：注册申报核心标准

1. 数据剔除：仅因方案违背剔除数据，极低暴露受试者可例外剔除（≤1 例）；
2. 统计方法：PK 数据做对数转换，计算几何均值比的 90% 置信区间（CI）；
3. 判定阈值：90% CI 必须落在80.00%~125.00%；
4. 核心参数：单剂量试验为Cmax、AUC(0-t)，长半衰期药物可用AUC₀₋₇₂ₕ替代。

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五、特殊剂型

1. 特殊口服速释剂型

• 口崩片 / 咀嚼片：按参比标签给药，无水给药更具区分力，新适应症可做 3 臂试验；
• 口服溶液：符合 BCS 生物豁免条件可免做 BE；
• 口服混悬液：严格按参比标签的配制、给药要求执行。

2. 内源性化合物

需做基线浓度校正，标准化饮食控制，可通过高剂量或低基线受试者简化试验。

3. 固定剂量复方（FDC）

所有组分均需满足 BE 标准，任一成分不达标，整体判定为 BE 失败。

4. pH 依赖性药物

满足 “pH 依赖溶解度 + 合用抑酸药 + 制剂配方差异” 三条件时，需加做抑酸药联用 BE 试验。

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六、注册资料：数据完整性是底线

草案强化 GCP 数据完整性要求，注册资料需满足：

1. 报告遵循 ICH E3 规范，包含方案、执行、PK / 统计全流程；
2. 提交受试 / 参比制剂分析证书（CoA），需在试验前 6 个月内出具；
3. 原始数据可追溯、可复核，支持监管核查。

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七、实操建议

1. BE 方案设计：提前判定制剂风险等级，高风险制剂直接规划空腹 + 进食双试验；
2. 制剂研发：批量、效价、配方设计提前匹配草案要求，避免注册返工；
3. 注册申报：按 ICH E3+WHO 双重要求准备资料，重点完善数据完整性文件；
4. 意见反馈：有实操痛点的企业，可在截止日前通过 WHO 平台提交建议，影响最终定稿。

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总结

WHO 这份口服速释制剂 BE 指南草案，是全球仿制药 BE 研究的新标杆，既保持了国际标准的科学性，又兼顾了中低收入国家的实操性。对于药物研发、生产、注册团队而言，提前吃透核心条款，优化研发与试验方案，才能在后续正式版发布后快速适配，降低注册风险。