20260320-EMA-Chemistry of active substances (chemistry of new active substances)活性物质的化学指南-附下载-药研库

欧盟药品管理局（EMA）于2026年2月16日正式采纳并发布了修订版《活性物质的化学指南》（Guideline on the chemistry of active substances，EMA/CHMP/QWP/49484/2026），该指南将于2026年9月1日正式生效。这份文件取代了2016年版（EMA/454576/2016），标志着欧盟在活性药物成分（API）质量控制领域的一次重要更新。

这份修订并非全面重写，而是针对近年来监管实践和行业痛点（如N-亚硝胺污染事件）进行了针对性强化。以下是博客重点突出的主要变化及其行业意义。

1. 背景与修订目的

2016年版指南整合了原有的“新活性物质化学注意事项”和“活性物质化学”两个旧文件，统一了新旧活性物质的要求框架。2026年修订的主要驱动力是：

N-亚硝胺（Nitrosamines）等“关注队列”（Cohort of Concern）杂质的持续问题；
起始物料（Starting Materials）选择与证明的争议增多；
回收（Recovery）和再处理（Reprocessing）操作的合规性需求更严格。

执行摘要明确指出：“It was revised in 2026 to include further recommendations on cohort of concern impurities, principally N-nitrosamines, and expand the sections covering starting materials, recovery and re-processing.”

2. 核心变化一：N-亚硝胺与关注队列杂质控制大幅强化

这是本次修订最显著的亮点，几乎贯穿多个章节。

起始物料（Starting Materials）：必须明确评估合成过程中亚硝化剂（如NaNO₂）、二级/三级胺等导致亚硝胺形成或携带的风险。如果存在风险，需要在起始物料规格中设置控制，或在下游工艺中控制，或更换不同工艺路线的起始物料来源。
原料污染风险：要求评估试剂、溶剂、催化剂等原料在制备过程中可能带来的亚硝化剂或胺类污染，这些污染物可能在活性物质合成中引发亚硝胺生成。
杂质部分（3.2.S.3.2）：强调关注队列杂质（包括ICH M7定义的强致突变物）的风险评估与控制策略；如果不可避免，需要在适当位置实施控制，并更新稳定性讨论。
分析方法：针对亚硝胺的分析程序验证需符合亚硝胺Q&A额外要求；LOD/LOQ需达到毒理学要求；如果根因清楚，可豁免常规检测。
工艺开发（3.2.S.2.6）：需讨论潜在致突变杂质、关注队列化合物的来源与去除。

行业影响：企业必须重新开展全面的亚硝胺风险评估，许多老产品可能需要补充数据或更新控制策略；新申报项目从开发阶段就要前置考虑。

3. 核心变化二：起始物料（Starting Materials）选择与证明要求更加严格

完全沿用ICH Q11原则，但表述更明确、更具操作性。
起始物料必须是明确化学结构和性质的物质，通常需与最终活性物质之间有多个化学转化步骤。
非分离中间体不得作为起始物料。
申请人需提供起始物料引入前的合成流程图（包括试剂、溶剂、催化剂），以便监管机构评估合理性。
结构阐明：除欧洲药典物质外，需采用最先进技术进行结构确证。
杂质命运讨论：必须详细讨论起始物料中异构体、致突变杂质（包括关注队列）是否会不变或衍生后带入最终产品；据此设定接受标准。
动物/人源、草本来源起始物料：增加了来源、加工、污染物谱（重金属、农药、霉菌毒素、吡咯里西啶生物碱等）、地理来源、病毒/TSE安全等详细要求。
半合成活性物质：发酵或提取起始物料的杂质谱需充分理解，讨论DNA、蛋白等特定杂质的携带风险。

行业影响：起始物料的“后移”申请难度加大，许多企业需提前准备更完整的毒理学支持数据和工艺知识。

4. 核心变化三：回收（Recovery）与再处理（Reprocessing）指导更细化

回收：允许从母液、滤饼等回收溶剂、反应物、中间体或活性物质，但必须：
- 在反应方案、工艺描述或流程图中明确标示回收引入点；
- 纳入整体风险评估，特别是致突变杂质和亚硝胺的累积风险；
- 优先在同一工艺、同一步骤使用；避免在最终步骤使用，除非有充分证明。
再处理：符合ICH Q7或欧盟GMP Part II。如果多数批次都再处理，应视为标准工艺纳入申报；偶发再处理需在申报资料中明确描述、提供判据并用数据支持（放在3.2.S.2.5）。
返工（Re-working）：不纳入申报资料，按GMP处理。