资源分享-EMA-Reflection Paper on the qualification of non-mutagenic impurities非致突变性杂质界定指南202601

这份文件是 EMA 于 2026 年发布的非致突变性杂质（NMI）界定反思文件，核心为补充 ICH Q3A/Q3B 指南不足，针对化学合成药物中超出界定阈值、上市后新发现或超标 NMI 的安全评估提供科学框架，同时遵循 3Rs 原则减少动物实验依赖。文件明确适用范围为化学合成药物的 NMI，排除先进治疗药物、草药等，其核心风险评估流程先判断杂质是否为动物 / 人体代谢物或 API 类似物（无新毒效团可直接豁免额外评估），再通过暴露量、治疗时长、目标人群（如儿童、肝肾功能不全者）、临床适应症等多因素开展 “关注水平” 评估。评估方法优先采用可接受水平（AL）计算、跨物种外推（read-across）、新方法学（NAMs，含计算毒理学、体外模型、不良结局路径 AOPs）等非动物策略，仅在其他方法无法解决安全疑虑时，才考虑 GLP 合规的体内研究（需使用纯度＞95% 的纯杂质而非 API 加标样品）。文件还补充了临床开发阶段 NMI 评估原则，结合 ICH M3 (R2)，针对不同给药途径、治疗时长提供差异化阈值，同时细化了评估因子（AFs）的应用规则，为企业提供可操作的合规路径，最终实现保障药品安全与推动监管科学创新的双重目标。

链接：https://pan.quark.cn/s/32d61ac80033