202511- PDA-CCS作为生产力之路：洁净室再认证CCS as A Path to Productivity:Cleanroom Requalification-附下载-药研库

在制药行业，洁净室是保障无菌药品质量与安全的核心设施。根据 PDA（注射药物协会）定义，洁净室是通过设计、维护和控制，防止药品受到颗粒和微生物污染的专用空间，其空气洁净度需达到并持续满足相应标准。而污染控制策略（CCS）作为贯穿洁净室全生命周期的管理体系，正成为提升洁净室再认证效率、保障生产连续性的关键路径。

一、CCS：不止于合规的全流程风险管控

污染控制策略（CCS）并非简单的制度集合，而是基于质量风险管理的综合性系统，核心目标是预防和控制无菌药品生产中的微生物、颗粒及内毒素污染。其价值远超出单纯的 regulatory compliance（法规合规）：

保障患者安全：通过全流程污染防控，确保成品药品无污染风险，这是 CCS 的核心使命；
强化风险预判：建立系统化的风险识别、评估与缓解框架，主动规避因污染导致的产品召回和企业声誉损失；
支撑高效再认证：规范的 CCS 体系可形成完整的过程数据链，为洁净室再认证提供充分依据，减少认证流程中的整改成本。

CCS 的核心要素涵盖风险评估、设施设计、人员管理、清洁消毒、灭菌、空气水质控制及监测记录七大模块。其中，风险评估是基础，需全面识别设施、工艺、物料、人员等环节的潜在污染源；而监测与文档记录则是 CCS 落地的关键，要求建立健全的环境监测程序，持续追踪污染水平并完整留存所有控制措施的执行证据。

二、环境监测（EM）

环境监测（EM）是 CCS 有效实施的核心支撑，其数据质量直接决定洁净室的污染控制水平。PDA 明确要求，A/B 级区域检测到的微生物需进行物种级鉴定，并评估其对产品质量的潜在影响；C/D 级区域在超出警戒限 / 行动限或检测到难控制微生物（如孢子、霉菌）时，也需开展针对性鉴定。

1. 监测的核心目标

验证 HVAC 系统功能与洁净室规格符合性，通过颗粒监测间接反映物理污染和微生物污染状态；
评估表面清洁消毒程序有效性，通过人员监测追踪操作合规性；
保障 A/B 级区域无菌工艺完整性，及时发现污染风险点。

2. 科学的采样策略

不同洁净等级区域的采样重点存在显著差异：

A 级区域：聚焦工作高度及以上位置、开放式灌装容器附近、关键表面、设备门及门把手等核心区域；
B 级区域：重点监测回风附近、易产生湍流的障碍物周边、墙面 / 地面 / 窗户及传递窗等；
C/D 级区域：关注产品接触设备清洁面、难清洁部位、气闸室及排水系统等污染高风险点。

3. 物种级鉴定的关键价值

微生物物种级鉴定是环境监测的核心环节，其意义远超基础分类：

揭示污染特性：明确微生物的孢子形成能力、消毒 / 辐射抗性、内毒素产生潜力及致病风险等级；
追溯污染源头：通过物种栖息地特征，定位水系统、人员、物料（如纸板箱、木托盘）等污染来源；
支撑趋势分析：长期追踪物种多样性变化，提前预警 HVAC 系统故障、湿度控制失效等潜在问题。

真实案例数据显示，更衣 / 脱衣区的微生物多样性显著高于洁净区，且不同洁净区域的物种组成存在明显差异 —— 即使是葡萄球菌等常见属，其物种分布也各不相同。此外，长期监测发现，洁净室微生物多样性会随时间增长并呈现季节性变化，罕见物种往往是引发污染调查的主要诱因，需重点关注。

三、常见污染风险与防控教训

1. 革兰氏阴性菌的污染威胁

革兰氏阴性菌是导致药品召回的主要元凶之一。数据显示，24% 的革兰氏阴性菌分离株与药品召回相关，其中伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia complex）、假单胞菌（Pseudomonas spp.）等水相关微生物最为典型，可污染溶液、乳膏、漱口水、婴儿湿巾等多种剂型产品，且不受 pH 值、含水量等产品特性限制。这类微生物常通过水系统、污染物料或设备泄漏进入洁净室，需建立针对性防控措施。

2. 霉菌污染的隐蔽风险

霉菌污染因其孢子传播特性，易在洁净室大范围扩散，且部分物种对消毒和辐射具有抗性。某案例中，某制药企业因忽视霉菌监测与物种鉴定，导致霉菌多样性持续上升，最终因建筑结构中嵌入霉菌被迫关闭设施。调查发现，污染源头是周边树木与 HVAC 系统缺陷的共同作用，而前期因聚焦 "常见污染菌"，未及时追踪湿度相关微生物的多样性变化，错失了风险预警时机。

常见高风险霉菌包括曲霉属（Aspergillus spp.）、青霉属（Penicillium spp.）、枝孢属（Cladosporium spp.）等，部分物种（如烟曲霉、链格孢）已被证实具有消毒 / 辐射抗性，需通过定期孢子杀灭剂使用、加强 HVAC 维护等措施防控。

3. 监测与鉴定的常见误区

许多企业因聚焦 "常见污染菌" 监测，忽视了以下关键问题：

忽视湿度相关微生物的多样性增长，导致水系统污染风险累积；
缺乏酵母和霉菌的系统鉴定策略，未建立有效的长期趋势分析；
未开展物种级鉴定，无法及时发现微生物的消毒 / 辐射抗性适应性变化。

这些误区最终可能导致污染扩散、产品召回，甚至面临 FDA 警告。2020 年，某制药企业因仅对形态相似的分离株进行抽样鉴定，未全面开展物种级检测，收到 FDA 警告函，被要求修订微生物鉴定程序，对 A/B 级区域所有分离株进行鉴定，并建立覆盖辅助洁净室的完整数据库。

四、构建高效 CCS 的实践建议

建立全流程风险管控体系：将 CCS 融入洁净室设计、人员培训、设备维护、清洁消毒等各个环节，确保风险评估常态化、防控措施具体化；
强化微生物鉴定能力：建立物种级鉴定标准操作规程，覆盖所有高风险区域和关键微生物，构建完整的微生物数据库；
实施科学趋势分析：长期追踪微生物多样性变化、物种分布趋势及抗性特征，关联 HVAC 运行参数、清洁消毒频率等因素，提前预警潜在风险；
针对性优化防控措施：针对水相关微生物，加强纯化水系统维护与监测；针对霉菌污染，优化 HVAC 过滤效率，定期使用孢子杀灭剂；针对人员相关污染，强化无菌操作培训与 gowning 合规性检查；
持续完善文档记录：确保监测数据、鉴定结果、整改措施等全程可追溯，为洁净室再认证提供充分依据。