202511-PDA-从极端污染控制失败中吸取教训Contamination Control Failures-What we learn from worst case scenarios-附下载

在生物制药行业，无菌生产是不可逾越的红线，而污染控制则是守护这条红线的核心防线。然而，即使是流程规范的药企，也可能因看似微小的疏忽陷入污染危机。近日，Parenteral Drug Association（PDA）在 2025 年无菌加工会议上分享的多起污染控制失败案例，为行业敲响了警钟。这些极端场景背后暴露的问题，值得每一位从业者深思。

一、看似偶然的污染，实则必然的隐患

污染控制的失败从来不是单一因素导致的，而是多个环节漏洞叠加的结果。PDA 分享的案例中，每一起都极具代表性：

在 A 级洁净区污染事件中，某抗生素无菌灌装用隔离器检测出 17 colony-forming units（CFU）的人体皮肤共生菌。通过监控录像追溯发现，操作人员在关键操作阶段用清洁隔离器的抹布擦拭面部，直接导致了污染。而这一违规操作的背后，是双重隐患：一是关键操作时的电话干扰分散了注意力，二是违反标准操作规程（SOP），允许第三名操作人员进入仅限两人的操作间协助。小小的疏忽，让严格管控的 A 级洁净区失去了应有的无菌状态。

更令人揪心的是无菌测试失败案例。某批次无菌产品检测出两种芽孢杆菌，三天后另一批次产品也检出相同菌株，生产被迫暂停。这场调查耗时四个月，期间两种产品全球断供，企业面临巨大的复产压力。由于芽孢杆菌在环境中广泛存在，且不同区域菌株基因存在差异，调查一度陷入僵局。在压力之下，企业无视微生物学家的建议，认定检测结果为假阳性，仓促恢复生产。直到后续预检查时才发现，污染菌株与生产区压缩空气的菌株完全匹配 —— 这个关键线索在之前紧张的调查中被遗漏。最终，32 批次受影响产品被销毁，企业因亏损严重不得不关闭该生产基地。

无菌阀门泄漏事件则暴露了设备维护与验证的漏洞。某 4 万升液体无菌产品生产系统在常规在线灭菌（SIP）再确认时出现生物指示剂（BI）失效，但此前生产的产品无菌测试均合格，工艺模拟再确认也已通过。经过五个多月的调查，真相浮出水面：一枚隔膜阀安装方向错误，仅 8 度的偏差导致冷凝水积聚并流经生物指示剂，使其冷却失效；同时阀门隔膜存在穿孔，却没有任何泄漏指示装置。更严重的是，这枚阀门在之前的预防性维护（PPM）检查后被错误安装，且缺乏安装正确性的验证环节。阀门非无菌侧发现的 3 毫升水中，芽孢杆菌数量多得无法计数，这些污染物在灭菌后会随阀门操作进入无菌生产系统。最终企业不得不召回过去四个月生产的所有产品。

消毒剂验证缺失的案例同样值得警惕。某企业在 B 级洁净区内的限制进入隔离系统（RABS）中生产无菌产品，2013 年完成了消毒剂功效验证，采用胺类产品与过氧乙酸交替对大表面消毒，酒精与过氧乙酸交替对小表面消毒。2023 年，因残留问题将小表面消毒剂更换为 6% 过氧化氢，并仅用参考菌株重复了消毒剂功效测试（DET）且通过。但后续环境监测（EM）数据显示，现场孢子形成菌的种类远超预期 ——2013 年的原始验证未使用环境分离菌株，更换消毒剂后也未补充相关验证。直到监管部门发现问题，企业才被迫用现场常见菌株重新验证，虽最终证明消毒剂杀菌效果合格，但已埋下了污染隐患。

二、污染控制失败的核心症结

梳理这些案例不难发现，污染控制失败的根源并非技术难题，而是人、制度与执行的脱节，主要集中在三个方面：

（一）人为失误与管理失控

PDA 在结论中明确指出，大多数洁净室污染源于人或人的行为。操作人员违反 SOP、关键操作时注意力不集中、超员作业等行为，直接打破了无菌生产的防护屏障。而管理层在面临生产压力时，忽视专业建议、仓促决策，进一步放大了风险。在无菌测试失败案例中，企业因全球断供的压力，无视微生物学家的专业判断，将检测结果归为假阳性，导致污染根源未除便恢复生产，最终造成更大损失。

（二）流程执行与验证不足

标准操作规程（SOP）的价值在于执行，而多个案例显示，SOP 要么未被严格遵守，要么缺乏必要的验证环节。无菌阀门泄漏源于安装后未验证正确性，消毒剂更换后未用现场菌株验证功效，这些都反映出企业在流程落地环节的松懈。验证是生物制药行业的核心原则，任何偏离验证要求的操作，都可能让看似完善的流程形同虚设。

（三）专业能力与风险意识薄弱

部分企业缺乏足够的微生物学专业知识，导致污染溯源方向错误。在无菌测试失败案例中，由于芽孢杆菌分布广泛，企业误将微生物实验室当作污染源头，而忽视了压缩空气等关键环节。同时，对潜在风险的预判不足，如阀门安装偏差仅 8 度、隔膜穿孔无指示装置等，这些看似微小的设计与操作缺陷，最终酿成了严重的污染事件。

三、守住污染控制红线的关键举措

这些惨痛的案例为生物制药企业提供了宝贵的教训，要守住污染控制红线，需从以下方面发力：

（一）强化人员管理与培训

人是污染控制的核心，也是最薄弱的环节。企业应建立严格的人员准入与操作规范，明确关键操作的禁忌行为，杜绝超员、分心等违规情况。同时，加强全员培训，不仅要讲解 SOP 内容，更要通过案例教学提升员工的风险意识与应急处理能力，让 “无菌观念” 深入骨髓。

（二）完善流程验证与监控

将验证贯穿于生产全流程，设备安装后必须验证正确性，消毒剂更换后需用现场分离菌株补充功效测试，在线灭菌等关键工艺需定期再确认。建立全方位的监控体系，不仅要监测产品无菌状态，还要加强对压缩空气、设备表面、洁净室环境等关键环节的微生物监测，确保污染隐患早发现、早处理。

（三）坚持专业决策与风险预判

在污染事件调查中，应尊重微生物学家等专业人员的意见，避免因生产压力仓促决策。建立风险预判机制，对设备设计缺陷、操作流程漏洞等潜在风险提前识别，如为关键阀门增设安装定位标识与泄漏指示装置，从源头降低污染风险。

生物制药的核心是安全，污染控制没有 “小事”，任何一个细节的疏忽都可能引发灾难性后果。这些极端案例告诉我们，污染控制不仅需要完善的制度与先进的技术，更需要严谨的态度、专业的判断与坚定的执行。唯有将 “零污染” 作为不可动摇的目标，把每一项规范落到实处，才能守护产品安全，保障企业长远发展。毕竟，在无菌生产领域，一次失败的代价，可能是企业难以承受的存亡之危。

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