药审云课堂答疑汇总（2024年12月－2025年12月）-转自iReg

问题1：起始原料引入两个手性碳，可能存在4个异构体，并且起始原料无紫外吸收，异构体研究难度较大，不在起始原料中进行控制，在中间体及成品中研究是否可行？

解答1：首先建议参考ICH Q11及问答文件中起始原料选择的全部原则，不是孤立地严格遵守每一个原则，以确定起始原料选择是否合适。在确认起始原料选择合理的基础上，建议首先考虑在起始原料中对异构体杂质进行研究控制的可能性，例如分析方法开发时，考虑衍生化方法，引入紫外吸收基团等⁠⁠⁠⁠⁠⁠。

如果在起始原料中控制异构体的难度较大，那么需要结合合成工艺，异构体后续转化及清除过程，原料药质量控制等，在中间体中及成品中研究制定合理的控制策略。

问题2：2.6生产工艺的开发部分，是否应该将小试阶段做过的所有（均体现），还是说仅汇总关键工艺参数相关的即可？

解答2：工艺开发部分对于原料药申报资料很重要。对于仿制药来说，首先应基于文献调研，参考ICH Q11及问答文件，在全面了解化学原料药关键质量属性的基础上进行生产工艺开发，选择科学合理的工艺路线。

其次通过生产工艺开发，识别出对原料药关键质量属性产生影响的关键步骤和关键工艺参数，建立相应的控制措施，并充分研究和评估工艺放大过程中参数调整的合理性，结合生产工艺验证，进一步论述过程控制措施，关键工艺步骤及工艺参数拟定的合理性和申报工艺的可重现性。

工艺开发这部分需要阐述清楚，工艺的来源，工艺参数的优化情况和规模放大情况，以及工艺开发过程中主要的变化情况。

所以M2部分我们建议从这三个方面进行梳理汇总，具体的研究资料在M3中呈现，对于小试阶段做过的一些探究试验，我们还是希望在M3中有所体现。

问题3：原料药的药包材选用未登记的包材是不是只要提供供货协议和发票？包材需要同时登记吗？不登记的话会影响原料药的审评吗？

解答3：根据国家药监局发布的56号公告中对原辅包关联审评的要求，原则上未登记的药包材应当在原辅包登记平台进行登记，审评时开展关联审评。

考虑到关联审评可能影响原料药审评进度，建议申请人选择已在原辅包登记平台登记，且登记状态为A的包装材料，申报资料按要求提供相关材料即可。

问题4：申报资料2.3特性鉴定中，是否允许以相对保留时间来表征特定杂质？

解答4：相对保留时间一般是色谱检测时作为杂质定位的手段，杂质表征通常需要采用多种手段对杂质结构进行分析鉴定，根据ICH Q3A的指导原则，对于超出鉴定限的杂质需要进行必要的结构确证，对于超出质控限的杂质，还需要提供安全性依据。

特定杂质仅以相对保留时间来表征，显然是不充分的。建议参考ICH Q3A指导原则，要求开展相关表征研究。

问题5：涉及多个规格的仿制药，应按照不同的规格分别提供相应的申报资料？还是共用一册申报资料即可？

解答5：不同规格的制剂应当按照不同的受理号进行申报，对于同时申报多个规格的仿制药，申请人可采用同一册申报资料进行申请，但是应结合各规格各自的质控要求，开展相应的研究，并提供详细的研究资料。

另外建议每个规格的自制制剂均与相应规格的参比制剂进行对比研究。

问题6：如果仿制药的包装材料和包装形式与参比制剂不一致，例如口服固体制剂，参比制剂为铝塑包装，自研制剂为铝塑加复合膜袋包装，通常需要提供哪些支持依据？

解答6：仿制药通常应依据参比制剂的包装系统选择合适的包材，建议结合拟开发产品的特性和临床使用情况，选择能够保证药品质量的包装系统，根据加速试验和长期试验研究结果，确定所采用包装材料和容器的合理性，以保证药品质量和参比制剂一致。对于注射剂等高风险剂型，还应进一步的考察包材与制剂的相容性，依据相容性的研究结果，评估所选包材的适用性。

针对本问题所提到的口服固体制剂，参比制剂为铝塑包装，自研制剂为铝塑加复合膜袋包装，申请人应该在工艺开发初期就重视包装材料的选择，关注自选包材和参比制剂所用包材质量和保护性能的差异，在自选包材质量及保护性能不低于参比制剂包材的基础上，可增加复合膜袋包装，以进一步的保证产品质量，同时建议进行必要的外复合膜袋开启后的使用中稳定性研究。

问题7：工艺验证需要进行详细描述吗？还是仅写见批记录即可？

解答7：正如培训中所述，工艺验证是保证产品质量的重要手段，工艺验证和评价部分是申报资料的核心内容，申请人应当重视该部分资料的撰写。

在申报资料的正文部分，申请人应当详细阐述制剂的生产工艺验证情况，包括验证时间地点，验证样品批号、批量，验证的主要内容，中间产品和成品检验结论，各工序收率及成品收率，验证过程中偏差情况，验证结论等内容，列出验证方案、验证报告、批生产记录等的编号以及版本号，验证方案报告和批生产记录的内容应当规范完整，并以附件形式提供原始文件的扫描件，以充分证明生产工艺在设定的参数范围内运行时，能够持续稳定地生产出符合预定质量标准以及质量属性的制剂。

问题8：对于在API中进行了严格控制，且在制剂生产和贮藏过程中不产生的原料药的工艺杂质，根据ICH Q6A在制剂中可以不控制，为什么在实际申报中，在制剂质量标准中还要将原料药的工艺杂质作为其他单杂进行控制？

解答8：原料的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测，但需关注工艺杂质是否对降解产物检出产生干扰。

那么如果经研究该杂质归属为工艺杂质，比如在破坏试验稳定性样品中没有见到增长，有关物质方法能够准确检出该杂质，且已经在原料药注册标准或制剂中原料药的内控标准中进行了控制，那么可不再定入制剂的标准中。

问题9：稳定性部分（申报资料）需要放参比制剂的数据吗？

解答9：首先仿制药应参考ICH Q1和化学药物稳定性研究技术指导原则，开展稳定性研究，应根据产品制剂公开信息，比如贮藏条件，合理的选择自研样品的稳定性试验条件。根据稳定性研究结果，合理拟定自研样品的贮藏条件，仿制药的稳定性应该不低于参比制剂。

仿制药的质量要求不低于参比制剂，那么为了更好地了解参比制剂的质量，建议进行自制品和参比制剂必要的稳定性对比研究。对比试验方案可以根据具体的品种、稳定性的情况合理设计。

问题10：注射剂配伍试验，如果样品稳定，又不少于5种的配伍试剂，是否可按照指导原则，仅做其中的几个必要的配伍试剂，其他试剂不再研究？

解答10：仿制药应参照参比制剂说明书，选择配伍溶剂开展配伍稳定性研究，如参比制剂说明书中配伍溶剂种类比较多，建议首先考察临床常用的0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液，注射用水，林格注射液等等。

对于参比制剂说明书中列出的其他配伍溶剂，建议根据药品特性和配伍溶剂的特性，基于配伍溶剂的pH值，离子强度，极性，微生物增长风险等因素进行风险评估，选择有代表性的配伍溶剂合理设计试验。

20250110 第一期药审云课堂答疑

一、《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则》解读

问题1：安慰剂对照。

解答1：安慰剂对照是在标准治疗或者背景治疗的基础上进行安慰剂对照，也就是add-on（加载药物治疗）的设计这样是可以的。

问题2：有好几种已经可用的药物的情况下，Add-on设计的基础治疗药物如何选择？

解答2：实际上要结合临床实际，比如说中国的临床实践，跟临床专家去讨论，还要根据人群的情况，不同的严重程度，可能这个标准治疗也会有一些差异，还结合文献数据可以参考借鉴。

问题3：长期安全性评价的“长期”是什么意思？需要多长时期？

解答3：笼统来说，长期是指半年（6个月）以上，对于心衰药物通常来说是不够的，要根据具体的品种情况以及试验的设计进行考虑。

问题4：如果入组标准要求左心室射血分数小于35%，有什么依据或考虑？

解答4：左心室射血分数小于35%来明确的定义一个慢性心衰的人群通常来说是不够的。因为临床上左心室射血分数跟症状严重程度不一定完全平行，所以可能还要结合其他的一些参数，比如说纽约心功能分级（NYHA分级）来做更明确的限定，主要是结合临床的情况进行考虑。

问题5：案例-4（新靶点：一项在8200多例慢性心衰患者的随机、双盲、安慰剂对照研究。主要终点为复合终点“至心血管死亡或首次发生心衰事件的时间。结果：主要终点HR为0.92（0.86，0.99），0.0252（sig））最后批准上市了吗？

解答5：实际上这个案例到现在还没有批准上市，因为其实监管机构对这个结果的评估还是比较保守和谨慎。

问题6：关于三期确证性试验的主要疗效终点。

解答6：这个问题因为比较复杂，可能需要品种具体的特点，比如风险程度、已知靶点还是新靶点、作用机制、研究的目标人群的特点，以及要解决什么样的问题等进行综合的考虑，所以像这一类比较复杂的问题，建议后续可以跟CDE提出沟通交流，这样讨论的效果会更好。

二、《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（试行）》解读

问题1：芦可替尼已经获批，未来激素耐药性的急性GvHD（移植物抗宿主病）需要以芦可替尼做对照吗？

解答1：这个问题答案可能不是绝对的，对于已经上市的药物要纳入到考虑当中，同时也要参考临床实际的应用情况，不代表一定要与现有的二线药物进行头对头的比较，也不代表一定要从末线开始做。申办方可以根据治疗的目标来选择优效性研究或者是非劣效性研究的设计。

问题2：请问IIT研究者发起的研究，是否可以与临床试验合并数据进行申报？

解答2：一般情况下是不接受的，如果是在正式的注册申报之前，开展过干细胞备案的研究，对于这部分研究的数据可以参考中心之前发布的《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》中的相关规定，规定里面除了对于临床研究的合规性、试验的完整性等内容有要求，对于生产的工艺和质量的一致性也是有要求的，申办方可以参考指导原则中的具体内容整理临床试验数据。

问题3：对于间充质干细胞药代动力学研究有什么建议？

解答3：因为现在干细胞在体内的药代动力学研究确实是存在困难的，目前中心是鼓励申请人探索间充质的干细胞在体内的药代动力学研究，听说有的研究比如利用间充质干细胞是来源于男性，在给女性受试者输注的时候，可以通过检测Y染色体，来探索间充质干细胞在体内的药物代谢的过程。

三、《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1/PD-L1抗体可选给药方案的技术指导原则》解读

问题1：指导原则的接受标准中，提到了采用Ctrough或者是Cmin几何平均值降低不超过20%，为什么要有Cmin？

解答1：考虑到在最小相同给药间隔的时候，比如说每两周给药一次和每四周给药一次，那么最小相同间隔可能是四周，在四周的时候最小浓度可能就要用Cmin而不是稳态下的Ctrough来表述了，所以增加了Cmin值进行表述。总体来说，指南是考虑在最不利的情况下来支持可选给药方案的暴露比较，从而来支持整体人群的新给药方案的安全性和有效性。

问题2：有没有利用模型引导药物研发来减免临床试验的成功的案例？

解答2：实际上指导原则就是采用MIDD（模型引导的药物开发）来进行药物研发，支持减免临床，相当于比较成功的一个案例。因为在完全暴露匹配的情况下，实际上可以桥接到原有给药方案的安全性和有效性，所以新的给药方案可能就不再需要进行临床试验了。此外可能在DDI（药物相互作用）的研究中，如果在临床试验当中有对于抑制剂或者强效抑制剂或者诱导剂的临床试验数据，部分情况下是可以通过模型来推测中弱的DDI的作用。

问题3：在药物研发过程当中，可不可以采用模型引导的方法来优化给药剂量？

解答3：实际上，指南不仅仅是用于药物上市以后，也可以用于药物研发当中的剂量优化。在药物研发中，比如开始时PD-1是采用的按体重给药，在研发过程中是可以通过模型引导的方法来优化给药剂量，并在后续的临床试验当中验证新的给药方案，后期的研究直接获得了安全性和有效性的数据，我们也是认可的。

四、《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（试行）》解读

问题1：对于干预性研究和非干预性研究，然后中心是否会在相应的指南当中加以区分和定义？

解答1：在前期《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》里面，对干预性、非干预性研究已经有比较清晰的名词解释和正文阐述。

区分两点的一个主要依据，是否是主动施加的这个干预，根据特定的问题，不施加主动干预，以目标人群为对象，来探索临床研究结局和药物疗效，这种方式叫做非干预性研究。

在框架指南里面，除了对真实世界研究设计推荐了几种可以是干预性的和非干预性的，除此之外也可以是开展一些单臂研究，所以建议在疾病登记指南学习的过程当中，也一并关注方案设计与框架指导原则。

问题2：怎么理解疾病登记为临床试验设计提供依据？在什么样的情况之下，可以在临床试验过程里把疾病登记在哪个环节介入考虑？

解答2：指南里面写的也比较清楚，比如说我们相应的入排标准的确立，在前期基于疾病自然史研究，或者是其他的疾病登记数据收集的时候，对于药物的疗效有初步的疗效估计，可以用估计的疗效数据作为样本量参数的一个比较重要的参考。同时还可以为临床研究终点观测时间窗、患者偏好、诊疗习惯、在PFDD（患者为中心的药物研发）理念之下开展临床试验、最小临床重要差异（MCID）识别探索，都可以为临床试验设计方面提供的依据，这是疾病登记在临床试验提供依据方面，这个理解应当是最宽泛的，如果申办方有这方面的考虑和打算，可以提早通过沟通交流的方式来跟CDE进行进一步的确认沟通。20250214 第二期药审云课堂答疑

问题1：在申请中药新药临床研究时，是否需要进行详细的前期中药资源评估？

解答1：申请临床试验前，应该关注所用药材的质量以及资源可持续利用的情况，对所用药材的资源情况进行初步的分析。对资源的分析实际上指的是针对中药新药用的药材满足制剂研发和生产需要所进行自行的评估分析，主要也是为了保障制剂上市后生产药材的可持续利用，并不是指在学术上、在全国范围内的药材的资源的分析。这样的要求主要是便于研究者对药材的资源情况有整体的了解和把控，保证药材满足后续的研究研发和生产的需要。评估的目的是让企业关注上市后是否能满足制剂产量的需求和质量要求。另外资源评估也是质量研究的过程，在评估分析的过程当中要根据研究结果来促进药材质量控制的研究过程。

问题2：鉴于中药的复杂性，特别是药材受环境气候影响大，质量变化波动大，对中药含量上限的制定可能是有一定的限制，在后续的执行过程中可能会带来风险，存在制约产业发展问题。那么中药含量限度范围是不是都要制定含量上限？

解答2：制定中药质量标准的含量范围对于控制中药的质量稳定均一是具有积极的作用。《中药注册管理专门规定》第六十九条也明确提出“中药注册标准中的含量测定等检测项目应当有合理的范围”。在中药新药的研究过程当中，按照法规要求申请人根据新药的临床试验用样品的结果制定合理的含量范围。含量范围是产品质量控制的目标，通过全过程质量控制来实现这个目标，包括源头质量控制。

问题中也提及中药受外界影响存在质量波动的情况，因此新药研究过程中要深入的研究药材的质量情况，包括产地、基原、产地加工等情况。通过深入的研究制定合理的药材质量标准，并同时采用相应的措施来控制药材的质量。国家药监局药审中心发布《中药均一化研究技术指导原则（试行）》，对从源头控制药材质量波动有一定的指导意义。

关于中药新药的含量范围，应该是根据临床试验样品来制定合理的范围。因为中药的情况比较复杂，一般的情况需要根据具体品种的具体情况来具体制定。目前可以参考是中药3.1类“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”的质量控制要求，含量限度的范围有±30%的要求，实际上其他类别的新药可参考，但还是要根据具体的品种情况而定。

对于药材和饮片内控标准是否需要制定含量范围，也需要是根据药材饮片和制剂相关性的研究结果，根据所用的药材饮片的特点及制剂质控的要求合理来进行评估，是否建立含量限度还是含量范围。

问题3：药粉经灭菌与浸膏制成制剂，制剂生产前药粉一般需要检验微生物限度，能否经过历史数据评估不进行微生物而检验放行？

解答3：对于生产过程当中投料的中间体，尤其像药粉，是否必须进行微生物的限度检验，可能属于企业内部中间体的内控要求。持有人通过长期的生产以及相应的质检数据的积累，对于中间体的内控要求以及关键物料质量属性有了新的认知。通过持有人的验证研究和评估，在保证成品符合质量要求以及对产品的稳定性等整体质量没有负面影响的情况下，持有人是可以自行评估决策是否要调整对于中间体的质控项目和要求。

问题4：关于中药临床注册批件当中已确定的产品质量标准能否变更？提取后制备成粉末，产品的熔程和颜色与最开始定的标准有差异，能否取消或者扩大原有质量标准描述的范围？

解答4：第一个方面，药品的质量控制的研究及质量标准制定是有渐进性的，随着研究的不断深入，可以不断完善优化质量标准，质量标准并非一成不变。但是最后制定的产品的质量要求应该和临床实验用药品的质量一致。另一个方面，在临床实验期间如果发现产品质量包括颜色、性状等变化，建议大家关注并分析研究为什么会引起这些变化，找到原因，然后做针对性的控制。在临床试验期间，如果产品有重大的研究问题，也是欢迎研究者结合具体品种的情况和相应的研究数据和药审中心进行沟通交流。

问题5：中药提取后的中间体浸膏水分比较高，中间体的质量标准是否要考虑微生物限度？

解答5：提出这个问题，可能是考虑到水分高，存放当中可能会出现中间体的变质。重点提示大家，如果没有经过质量的研究验证，中间体一般是不建议存放的。应按照质量管理体系，中间体生产出来后，应该按照企业一定的生产计划及时的进行下一步生产。因为存放的过程当中，不仅仅只是微生物限度方面的变化，药品或者中间体整个质量可能都有影响。同时，针对中间体是否要考虑微生物限度的问题，不同的品种情况不能一概而论，首先要结合适应症、不同剂型和制剂的质量要求以及可能的风险来综合考量。比如说制剂适用于重度烧伤的外用制剂，和一般的口服制剂之间可能风险是不一样的。又比如说中间体需要制成眼用制剂，与口服制剂的中间体的微生物负载可能带来的风险也是不一样的，需要研究者根据具体的情况来具体分析。

问题6：化学创新药质量控制中，起始原料的杂质检查方法研究，需要重点关注哪些内容？

解答6：关于起始原料的杂质检查方法的研究，需要重点关注方法对杂质的分离能力和检出能力的考察。在建立方法阶段，建议结合其原料的制备工艺，在充分的杂质分析的基础上，根据研究的需要，可以采用含已知杂质的样品等方式，来研究筛选对杂质具有良好的分离和检出的方法。对于需要在起始原料进行针对性控制的杂质，除了杂质的分离能力考察之外，还需要注意方法对杂质的定量的准确性研究。

问题7：化学创新药质量控制中，如何制定关键工艺参数？

解答7：根据ICH Q8，关键工艺参数是指工艺参数的波动会影响产品的关键质量属性，应该被监测或控制的工具参数，以保证生产工艺能够持续的生产出质量预期质量的产品。需要通过工艺参数的研究，来确认关键质量属性和工艺参数之间的关联，根据研究结果，参照ICH Q8的有关要求来制定关键工艺参数。举例，一个片剂，采用的工艺是原料和辅料混合直接压片的工艺，经过研究表明原辅料混合粉的工艺中混合转速及混合时间会影响到含量均匀度，因此，需要根据研究结果将混合转速和混合时间制定为关键工艺参数。根据这两个工艺参数的研究结果来制定合理的控制范围。

问题8：关于生物类似药，候选药和参照药的相似性研究中，发生了糖型方面的差异，应该怎么判断？

解答8：在药品相似性研究中，主要的糖基化修饰都应该分别列出，然后进行统计分析的。包括像唾液酸，唾液酸水平可能相对较低；岩藻糖、半乳糖水平这些可能是需要进行统计的分析。然后再进一步研究比如说受体亲和力或者细胞生物学活性。如糖基上还有差异的，如有必要的进一步可能要到非临床研究阶段，比如说高甘露糖在细胞学生物学活性下，可能检测不出来。基于产品的MOA，如果在糖型或者亲和力以及到细胞活性上面都已经发生差异了，那就认为候选药和参照药的药品相似性存疑了。

问题9：关于生物类似药，候选药和参照药在电荷异构体方面的差异？

解答9：首先是要看研究方法，方法研究以及方法结果的可靠性。如果确实是产品质量的差别有差异，需要进一步对电荷异构体各个峰的组成和生物学活性进行研究，有可能是由末端赖氨酸造成的电荷异构体差异。这种由末端赖氨酸造成的差异，一般不认为是候选药和参照药相似性的问题。对于其他的差异，可能需要进行深入的研究。

问题10：关于生物类似药，在研究中发现原研制剂的处方可能不是很好，是否可以优化处方，是否要与原研药保持一致？

解答10：建议候选药与参照药保持处方上的一致，因为大部分参照药处方都是经过比较完善的筛选最终获得的，并且经过长时间的市场检验。如果确实是发现候选药在制剂处方上不如自己制剂筛选的处方，也是可以接受在制剂处方上面的变更的。20250307 第三期药审云课堂答疑

一、《抗肿瘤药物剂量选择策略》相关答疑

问题1：随机对照的两个剂量组是否需要随机？何时可以不随机？

解答1：首先回答第一个问题，为什么要开展随机两个组的平行对照？

第一点：剂量评价的底层逻辑在于药物的有效性及安全性，包括剂量暴露效应关系，这是最常见的两个基础。所以在有效性上，客观缓解率（ORR）是一个指标，但有时并不能精确反映时间事件的相关性，比如PFS（无进展生存期）的获益。

第二点：从安全性的角度来评价，比如患者基线期肿瘤的负荷以及患者本身合并症，实际上会混淆药物引起的安全性信号，所以采取随机对照情况，尽可能的把由于疾病或患者基线这种混杂因素，在两组之间进行相对的匹配，这样可以更好的分析两组之间的信号情况。现在对于药物剂量的推荐要求更精准，比如评估PFS的时候，时间事件两组之间的对比更有利于剂量选择。

毕竟药物的疗效安全和剂量效应关系需要一定数据支持，以及不同维度来评估，这就是为什么选择两剂量组随机对照。

第二个问题，哪些情况下可以不进行随机？

当证据链能够支持做比较好的剂量选择（特别强调不光是剂量，而是给药方案的选择）时，可能没有必要去做。一些罕见病可能难以开展（随机），但此时对于急需药物的患者能够提供有效治疗的选择，就已经是非常好的获益。

还有在摸索出剂量已经达到比较好的疗效，同时安全性也比较好，现有剂量已经比较合理，包括存在长期用药的情况下，也不一定必须进行。

还有一些成熟的靶点，前面已经摸索过，有充分证据，比如PD-1抗体，也不一定要必须进行剂量的随机。

所以在剂量选择的时候，尽量通过临床研究来减少临床研发过程中的混杂因素带来的各种不确定性。

问题2：关于剂量递增和样本量。如果是随机包括不同剂量，多少样本量是合适的？

解答2：剂量递增和样本量与证据完整性密切相关。

样本量分为两个阶段：第一阶段是剂量递增阶段，第二阶段是扩展阶段，包括随机阶段。在剂量递增阶段，最多一般是3~6例受试者。但是根据不同药物的PK情况等，可能需要额外增加样本量。比如说抗体类药物，PK比较线性，可能3例就够了。但对于小分子药物，可能PK变异个体差异较大，早期的PK特征，包括量效关系不好界定，可能会增加一部分样本量，在这个过程中对不同剂量组能有区分度，这是一种比较常见的情况。

早期剂量选择里通常是30例左右，这是大样本量和小样本量的区别的界限。同时也提到有效性分析需要一定的统计学，看两组之间的趋势。这个样本量相对能够较好地反映这个情况，包括样本量的数据也较好，能够相对反映PK特征等，还有临床药理的一些相对需求。但是根据药物和疾病的情况，包括临床研发效率问题，可能适当调整。比如已经有一个非常好的生物标志物，可能可以适当降低样本量，但最终需要足够证据来支持剂量的合理性。

二、《抗肿瘤联合用药开发中的临床关注要点》相关答疑

问题1：拟开发药物与一线药物的抗肿瘤机制不同，针对一线用药后产生耐药后的肿瘤患者，计划联合其他已上市的药物进行临床剂量探索，已上市的药物是否可以采用低于其批准剂量？需要在联合用药前需要做哪些临床前和临床研究？

解答1：首先第一个问题就是单药的临床数据是怎样的？因为它开发目的是针对耐药后的开发迭代的药物，首先需要对它的开发立题进行回应，进行单药的剂量探索和扩展性研究，是否确认在耐药后的患者有很好的疗效。

第二对于联合依据的探索，首先对于非临床研究的数据是常规要遵循ICH S9及Q&A相关规定，同时参考同机制产品的研究进展。

第三是如果联合的机制是支持它进入联合探索阶段，那到联合探索阶段，首先要充分考虑药物相互作用。那它可采用在已上市产品的推荐剂量以下进行剂量探索，平衡有效性和安全性的一个考虑。

问题2：关于析因的问题。如果A+B为联合方案，A为疗效较好的单药，同时A和A'属于同类靶点药物，且有充足的A'历史数据，证明A+B的早期疗效优于A'的疗效的情况下，是否还需要进行A+B对照A的新的验证性研究？

解答2：如果A'作为标准治疗产品，我们通常需要进行A+B对照A的析因，因为除非有充分证据证明A的作用价值，可以避免A因疗效较差原因而无法单药成药，通过联合B优于SoC（标准治疗）而获批A+B的情况。

三、《抗肿瘤药物临床研发策略回顾与考虑》相关答疑

问题1：关于突破性治疗的认定涉及样本量和具体标准。

解答1：在之前的分享中有一个决策树：突破性治疗认定的数据来源可能包括两部分，一部分为非对照研究的单臂研究数据，另一部分为RCT（随机对照试验）研究数据。

目前单臂研究数据，或者基于RCT的样本量，如果是单臂，通常需要20~30例，如果是RCT，可能是20~30对。一般常见的肿瘤不低于30例，对于一些相对罕见的肿瘤，可能会调整至20例左右。

对于突破性认定的数据标准：

单臂研究：如果是来自单臂研究的数据，通常可以采取ORR（客观缓解率）翻倍的，同时需要递交关于DOR（缓解持续时间）的数据，一般至少需要有三个月的DOR缓解率，来提供良好的缓解质量。

在单臂研究中，如果有部分历史对照数据可能ORR已经很高，比如超过40%、50%，这个品种研发，ORR依据很难达到翻倍，那么对于PFS（无进展生存期）或者OS（总生存期）有显著翻倍的情况，也可以考虑纳入。

在这种情况下仍提醒，如果一个单臂研究提供的数据仅仅看到OS（总生存期）数据的延长，但实际上在ORR到DOR或者PFS以及到最后的OS之间没有建立良好的相关性，尽管ORR缓解率很低，DOR和PFS数据都不理想，但OS数据却很长，这其实OS数据较长的原因很难分析，可能也会影响纳入突破性治疗认定。

随机对照研究：通常会有比如PFS（无进展生存期）这样的终点，HR（风险比）一般建议小于0.5。当然对于抗肿瘤研发，因为肿瘤瘤种非常复杂，以及临床研发进程非常快，临床实践也在不断变化，所以突破性治疗认定的标准不太可能划在统一的界限内，这需要根据具体瘤种整体进行综合评估。

另外一个提到MRCT（国际多中心临床试验）纳入突破性治疗认定的中国患者样本量。MRCT总体样本量的要求肯定不低于一般的突破性治疗认定的样本量要求。虽然没有对中国患者的样本量设定限度要求，但数据一定要对中国患者疗效获益的数据一致性以及稳健性提供可评估的依据。

问题2：附条件批准转为完全批准，确证性研究建议四年。这四年是指仅完成研究，还是包括CSR（临床研究报告）撰写？

解答2：因为上市批准的批件不长于5年。刨除关于转完全批准的审评时限200天时间，相对是四年的时间。实际上建议这个时间不但需要完成研究和CSR（临床研究报告），可能还需要数据和资料准备情况可以支持补充申请或支持新适应证的申请。

四、《化学药品注册受理审查指南修订情况介绍》相关答疑

问题1：指南中为什么把补正资料时限的相关要求删除了？

解答1：主要是删除将申报资料退还的内容。中心在2023年12月11日发布的关于更新《申报资料电子光盘技术要求》等文件的通知第三条里面，明确对于本通知实施后首次提交的药品注册申请，如果被补正的资料应当仅提交补正内容，也就是为了减轻大家重复准备资料的负担，补正后只需提交补正部分的内容，此前提供的申报资料无需重新提交，所以也不涉及退回。

补正的资料时限仍然执行《药品注册管理办法》第85条的规定。

问题2：在审评审批期间，注册分类如果因原研在国内获批上市而有所变化，该如何怎么处理？

解答2：根据国家局2020年第44号通告，《化学药品注册分类及申报资料要求》第二条第七款里面明确，药品在上市申请审评审批期间，药品注册分类和技术要求不会因相同活性成分的制剂在境内外获批上市而发生变化，当然在审批期间企业依然享有主动撤回注册申请的权力，如果发现当时申报的注册分类并不合适，可以申请主动撤回。

问题3：关于上市许可申请时递交的生产许可证。

解答3：在上市许可申请时，应当提交生产许可证。生产许可证内容应包含三部分：分类码、生产范围、生产地址及生产线，包括B证和C证的内容。

问题4：如果自行生产，提交A证（生产许可证）是否需要明确品种信息？

问题4：通常情况下需要包含剂型范围，但像特药这种特殊情况，还需要包含品种信息。

五、《生物制品注册受理审查指南修订情况介绍》相关答疑

问题1：关于专利声明。

解答1：专利纠纷早期解决机制中适用的专利声明，（在生物制品中）是针对生物类似药出具的。对于其他药品，在申报临床或上市时，受理审查指南中还有一条，对于专利信息及证明文件，在1.3产品相关证明性文件中，提到申请的药物、使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人专利不构成侵权的声明，应由申请人出具，并承诺可能产生的侵权后果承担相应责任。

这个声明适用于所有类别注册申请。对于生物类似药，已经按照专利早期纠纷解决机制出具了专利声明表格，无需单独出具专利声明承诺书。

问题2：关于沟通交流。

解答2：本次审查指南沟通交流取消了强制要求。但如果申请人提出了沟通交流，建议企业在收到完整的沟通交流结果及沟通交流答复后，再进行（药品注册申请）提交，但要求并非强制。

如果已经提出沟通交流但未完成，是否可以提交（药品注册申请）呢？其实是可以的。申请人不要在申请表中填写沟通交流的问题，当作未进行沟通交流的申请提交，同时承诺风险自担即可。

六、问题补充

问题1：关于放射性药物剂量探索和优化。

解答1：放射性药物，重点讲治疗性药物，其剂量的选择和常规药物有共同之处，同时又有其特殊的地方。

首先，共同之处是它的底层评价逻辑都是基于安全性和有效性。但是特殊地方在于有辐射剂量学，主要看的是辐射剂量的暴露关系。

在早期的剂量过程中，主要考虑剂量限制器官，需要在非临床情况下，包括结合早期情况考虑分布的器官，每个器官有不同的辐射吸收阈值，基于阈值和潜在风险确定辐射最高剂量，然后通过这些情况进行不同剂量分割，同时经过人体数据，再反过来看剂量选择。所以其实是基于这类产品自身的特点，来拟定剂量递增和剂量扩展的情况。

放射性药物因为其可视化特性，包括在非临床前研究中对全身分布的已清楚展示，在剂量递增和扩展阶段可能进展较快。但同时存在潜在风险，很多器官设定的辐射限制阈值和药物真正带来的安全性风险有时候并不完全匹配。比如PSMA（前列腺特异性膜抗原）的靶点可分布于唾液腺等，按照该器官计算出阈值，很多情况下并未完全反映出其临床的不良反应。其实最终选择的剂量可能高于推荐的器官，但更多地考虑了重要器官如肾脏的情况，所以有特殊性，也有共性。

目前放射性药物越来越多的产品开展联合治疗，所以也面临很多问题，比如持续给药匹配较好，但开始往实体瘤扩展，甚至血液学肿瘤时，放射性药物因为剂量周期问题，经常为6到8个周期，对于疾病进展快周期可能更短，疾病进展缓慢周期可以更长。当然也有其他情况。但是在联合用药时，比如与化药联用，要降低剂量，因为有可能相关不良反应和毒性，但是又存在周期如何匹配的问题。

所以放射性药物治疗领域是一个新兴领域，目前全球没有相关技术指导原则。大家都在不断摸索和积累经验。但新的问题可以基于底层逻辑和这类药物的特点，运用各种模型去综合解决。

七、总结

问题1：关于剂量选择。

解答1：尤其是现在研究较为活跃的ADC，一般小分子如1、2、4、8mg，甚至会（剂量）拉的很开。因为当这个剂量拉不开的时候，很难判断哪个剂量更合适，但是ADC不是那么相似。

有企业会问如果ADC每公斤体重5个（单位）与每公斤体重10个（单位），可能5和10的差别特别大，但是5和6，或6和7时，是否太低了？

其实并不取决于两个（数值）间的差异，而是取决于早期的判断的药代动力学，比如每公斤体重5和6个单位的变化，在药代动力学中是如何体现的。因为药代动力学可能是线性的，也可能是S型曲线、倒U型、钟型等其他形式的。所以实际上，剂量爬坡的坡度究竟是差多少算合适，其实有时候是取决于这一段药代动力学在体内的过程，在这一段的哪个位置，决定了可能的疗效和安全性，而我们知道疗效和安全性又是两条的曲线，所以仅靠每公斤5mg和6mg是否合适，很难判断是否拉开，可能拉得很开，也有可能基本重合，主要取决于在剂量爬坡的过程中，或者在评价这两个剂量的时候，它在疗效和安全性这两个曲线的哪个位置，决定了我们是否能分开。

问题2：联合用药是否需要做体内的动物试验?

解答2：主要是对整个抗肿瘤药物研发的考虑，之前很多对肿瘤药物研发基本上是国外怎么做国内怎么做，包括PD-1加化疗等，包括今天课题分析的靶向药加化疗等，很少有我们自主的联合，多数是国外已经进入三期，或者国外上市后我们才跟着做。在这种情况下同类药物的机理已经非常清楚了，再去做动物试验，意义并不大。

但是需要考虑的另一个问题是，我们是否应该永远跟着别人做？当开发两个全新的机制的产品全球都没有，难道不看药效吗？

所以在这种情况下，实际上有的时候不仅仅是一个法规要求，而是说作为研究药物要上人，患者用这么大的代价，去看研究药物疗效安全性时，但如果做动物试验理论基础都不清楚不确定的情况下，其实风险非常大。

所以此时通常需要有（体内的动物试验），不过安全性不一定，安全性可以通过临床上联合来看，但是疗效或者说联合机制的原理，需要非常清楚。

其实有那么多失败的案例，因为今天时间有限，未来我们肿瘤课题还会继续办，讲得会更深入，专门系统讲ADC，专门讲双抗，还有靶向药，特别是现在我们在肿瘤研发过程中也发现了，比如说联合，为什么要联合？因为有时候发现1个靶点不行，需要2个、3个靶点。实际上要考虑“提纲挈领”，用治疗药的靶点是否找到“纲”，可能没有找到这个“纲”，所以不断增加靶点，当可能找到细胞内非常重要的靶点时，也有可能联合需两个靶点就足够，而不是现在这种超级联合，3、4、5个的去联合，安全性还是很大的。所以在这种情况下，机制就变得更为重要，我们仍然主张进行联合。

问题3：罕见肿瘤怎么定义，怎么定义“罕见”？

解答3：很难完全去定义。举例像非小细胞肺癌，属于大瘤种，但是如果只选择其中特别罕见的突变，比如选择1%，甚至不到1%的突变，那它就变成罕见肿瘤了，所以很难用一个具体的数量去定义。

需要关注的是，有时候所谓的“罕见肿瘤”，可能是因为当初并未发现这个靶点，没有检测。例如当初的ALK（间变性淋巴瘤激酶），以前未发现ALK驱动基因时，觉得患者数量特别少，可是当ALK被确认为驱动基因，并且现在把它变成钻石基因，PFS已经超过了60个月时，被检测出来的可能性随着检测手段越来越好，就不再那么罕见了。

我们常说的罕见病，比如非常明确的常染色体疾病，如常染色体疾病，常显、常隐，因为它在人群中的突变率是确定的，所以大概的人数是知道的，但对于肿瘤不太好说。

还有一种情况是，比如肿瘤的有些突变与代谢通路相关，所以会随着原始突变，经过治疗干预后会发生变化，比如原本不表达，现在变表达，因此概率会发生变化。所以还是要通过大量的临床研究来考虑突变的问题。

问题4：关于治疗线数。

解答4：主要从伦理角度出发，专注于晚期治疗。所以越来越希望探索新的治疗方式。众所周知，早期干预对患者获益更大，而且早期干预可能使患者身体强壮，对治疗的耐受性越好。所以越来越希望往前推。在策略里面，在后线有好的数据支持的情况下，会尽可能往前推。

问题5：关于策略问题，后线和前线如何匹配和实施？

解答5：对于全新的治疗，尤其是无有效治疗手段的情况下，我们希望通过和审评中心沟通交流，早期也希望有一企一策、一药一策，多通过沟通交流建立新的模式。

同时也希望推动监管科学。原来我们讨论的客观缓解率、PFS、OS等指标，实际上越来越多治疗往前推，推到了新辅助和辅助、围手术期时，更多的原来不可实现的指标，而今也可以越来越多的运用。比如血液病，现在已经开始使用MRD（微小残留病灶）。比如经过手术放化疗患者的维持治疗过程中，也会采用ctDNA（循环肿瘤DNA）等。

因为在晚期实体瘤中，都在追求完全缓解率的情况下，可能实际客观缓解率还到不了50%，或者客观缓解率可以达到80%~90%，实际上完全缓解率只有5%~10%。而实际上这些患者还有好多肿瘤细胞，包括潜在的都看不到，这些未来都可能复发。

所以在这种情况下，在推动研究过程中，企业和研究者和我们一起共同讨论开发新的替代指标。这些新替代指标可以帮助加速上市，正如刚才提到的可以通过ORR（客观缓解率）来加速，未来通过MRD、ctDNA等方式也能实现加速。

问题6：附条件定的方案转不了完全批准，需要修改方案，是什么原因？

解答6：原因很多，有可能是做不下去，但做不下去不会寻求权宜之策继续往下做，需要按照附条件工作程序撤回，现在已经有企业因为做不了而撤回。

每个产品都是以整个产品生命周期为参照进行研究。

其实附条件本身是监管部门与企业共同对患者的承诺。如果企业总是说做不下去，附条件申请批准上市，后续一个一个撤，下次再有数据的话，可能监管部门要考虑承诺的可行性，这也是大家需要关注的问题。

在进行单臂研究时，其实需要以终为始，想好附条件（批准）后，完全批准需要怎么开展。

（完全批准）实际上有很多种策略，包括一项研究或两项研究。最近也有马上要获得批准上市（的药物），都是通过精巧的小样本设计，实现提前批准，同时很快转为完全批准。最快在一年内就完成了附条件（批准）转为完全（批准），导致后续几个（竞品的）附条件无法被批准。从这个角度来看，大家也可以积极的将项目转为完全批准。

20250411 第四期药审云课堂答疑

问题1：一期临床试验期间变更制剂（口服固体制剂）的辅料供应商，为改变辅料占比，若辅料作用为崩解剂，属于哪一类变更？应该做哪些研究？对变更前后制剂的质量对比是否有批次次数的要求？

解答1：（1）这种情况我们可以考虑，若仅变更辅料的供应商，型号不变，如变更前后的辅料功能性指标也没有改变，结合变更前后质量对比无明显差异，可以认为是一般性变更的，若变更的辅料供应商同时型号也发生了变更，如崩解时限的显著改变，那应结合临床用药分析可能的影响，可能是重大变更，具体是重大变更还是一般变更取决于申请人根据自己的研究结果进行的评估，是否申报还是基于对于安全性的影响，

（2）如果这个崩解剂进行了变更，建议申请人进行变更前后的全面对比研究，包括制剂或制剂中间体的关键质量属性对比、多种溶出介质的溶出行为的对比，有的时候可能还需体内暴露量的对比，

（3）对于变更前后制剂的质量对比是否有批次的要求，是没有固定的要求的，但是相信申请人在变更研究的过程中，试制的批次肯定也是不止一批的，需要申请人尽可能的提供相对充足的研究数据⁠⁠⁠⁠⁠⁠。

问题2：在临床试验期间变更了生产工艺和生产场地之后是否要进行工艺验证？

解答2：在临床试验期间，是不要求进行工艺验证的。

问题3：在一期临床试验期间，变更辅料供应商是否需要重新进行非临床研究？

解答3：若涉及的这个辅料是从未在人体使用过的全新辅料，可能需要开展相关的安全性研究的，需要药理毒理专业来判断。

问题4：进口原料药登记号变更的情况？

解答4：需要原料药厂商给制剂申请人提供一个声明，那具体是变了哪些内容，制剂申请人根据原料药的具体变更内容，参照指导原则来评估原料药的变更对于制剂产生的影响。

问题5：到了三期临床阶段增加原辅料的生产商，调整处方工艺是否可行？

解答5：这种情况是可以变更的，但需要进行详细的研究。指南里对于这些研究工作已经做了比较详细的阐述，还有一些小分子核酸，像这类的复杂原料药在这个时候变更，需要提供更多的支持性数据，所以还是建议重大变更在三期前完成，以减少后面的桥接研究。那大家也会注意到，在临床试验通知书中，我们也会留那么一句话，在本品开展三期临床试验前，请申请人就本品药学研究的相关问题与审评机构进行沟通交流。针对三期临床试验前或者关键临床试验前发生的变更的研究的问题，申请人可以与我们进行沟通交流，并提供详细的研究数据，我们来共同探讨变更研究的策略。

问题6:共性问题：是否需要重新开展非临床研究？

解答6：可比性研究是一个递进的思路，所有的需要开展的非临床研究都是基于药学可比性研究的结果，有针对性的开展非临床桥接研究，而非一开始发生了变更，就要考虑是否要重新开展非临床研究。

问题7：变更了不影响安全性的辅料是否属于重大变更？

解答7：临床期间和上市后的变更是有不同的评价理念的。临床期间对可能带来安全性影响的，需要补充申请。上市后变更是对安全有效质量可控可能带来不良影响的时候，要进行补充申请。对于重大变更只适用于上市后变更会有这样的一个概念，因为你这里没有明确这个具体的一个阶段，所以说我这里可能没法给你一个明确的回复。

问题8：对于辅料的变更，这一讲里有提到。

解答8：分为常用常规的普通的药用辅料和特殊的辅料，两者的考虑也是存在不同的，可以参考之前讲的内容。

问题9：一期临床试验期间，我变更了辅料的供应商，是否需要重新开展非临床研究？

解答9：因为临床一期和临床实验期间的关注点侧重于对安全性风险的评估，因为这里没有提到这个辅料的性质到底是常规的还是这种特殊的。在讲课内容中我也提到了，特殊的有可能因为它的性质的变化带来了一个产品安全有效性的影响，进而我们就需要结合已知的信息，还有药学可比性研究数据，考虑开展一个必要的非临床研究。

问题10：对于生产场地变更，生产场地变更了，我需要做什么，我做这些够不够？

解答10：其实我希望我在讲完这一讲之后，大家能够有一个递进思路的一个评价过程。现在把重点放在了需要进行补充申请的，不管是临床期间还是上市后，临床期间，就是对安全性产生了一个可能会带来安全性的风险，然后上市后的就是对这种安全有效质量可控带来不良影响的这种，需要进行补充申请的这种生产场地的变更。其实临床期间和上市后阶段的生产场地变更，它整体评价的策略是相同的，都是一个递进的过程。我们结合药学可比性研究的结果有针对性的开展非临床研究，整体的评价的思路是一样的，可能涉及到的非临床桥接研究，可能涉及到的实验项目就是PK 、PD。 针对性的安全性的一些实验可能涉及到的项目要结合我们前期的药学的可比性数据，有针对性的开展非临床桥接研究。

对于上市后阶段的生产场地变更，我们需要开展的，可以给大家明确一下，对于普通治疗用生物制品发生了一个生产场地变更，而且适用于需要进行补充申请的重大生产场地变更。需要至少开展变更前后对比的一个制剂安全性，主要是考虑到生物制品的复杂性，它的要求是不能低于化药的，这个是比较明确的。

对于预防性疫苗，有发布生产场地变更的指导原则，需要至少开展免疫原性、制剂安全性以及针对性的安全性研究。

综上，对于药学变更来说，对于可比性研究，还是一个递进的思路。在拿到一个变更的事项之后，一定是结合自己的认知，再结合药学可比性研究的一个结果，提出我们的担忧，然后进一步开展有针对性的非临床桥接研究。

问题11：已上市，境外生产生物制品转移至境内生产的治疗用生物制品，可以在转移至境内时，同时伴随重大的药学变更么？比如宿主细胞变更以及载体变更。

解答11：首先需要明确的是转移至境内生产是不禁止各类变更的，但是对于重大变更，申请人需要充分评估并且慎重考虑，因为特别是像起始细胞，细胞批次或者是载体这些关键的起始原材料，因为对于地产化的一个基本的原则，我们需要保障地产化药品与转移前的药品的质量一致性，所以对于这些重大变更的话，有可能会带来这种产品对于质量方面的一些不可控或是难以预料的一些风险。所以申请人还是需要基于全面的评估来慎重考虑，有时候可能需要增加一些非临床或者是临床的桥接研究。

问题12：境外转境内生产的生物制品或者原研药等，那么境外的MAH的批件是否会被注销?

解答12：这里也需要明确就是对于原境外MAH的进口药品的批件，包括一些境内的大包装或者是分包装的证明性文件。都是没有要求要注销的。

问题13：境外转境内申请时，境外的数据是否可以在境内申请时提交?

解答13：在境内的申报的时候，其实是可以利用境外的进口药品的数据包的，在申请的时候也可以提供。

问题14：原研转地产的时候，境外稳定性数据能否作为境内生产药品有效期拟定的依据，加速条件下的稳定性可否免除？

解答14：为了全面的考察转移前后产品的质量及质量特性，一般参照指南的要求需要进行稳定性、可比性研究。这个时候通常需要做的就是长期、加速，强制降解等不同条件下的考察，对于敏感的条件，没有一定强调是加速，但是需要针对产品特性，对于敏感条件下的产品的降解，或者说其他的一些产品特性进行对比分析，此外将转移前后的稳定性可比性进行充分的趋势分析、可比性分析等，作为有效期的拟定的依据。

问题15：如果境内需要追加临床桥接的实验。其设计应该满足何种的统计标准？比如说非劣效或者是等效性?

问题16：对于进口药品的IND申请，从注册监管的角度出发，是否允许在二期三期临床实验方案的时候，包括单药治疗和联合治疗？

解答15&16：这两个问题涵盖的方面比较广，且信息不是特别的详细，希望关于境外转移的药品，这个临床实验申请以及临床实验方案的设计问题，建议申请人在有具体的品种以及具体的前期方案的情况下，向药审中心提交沟通交流申请，如果有数据或者说具体的试验方案的话，可能交流起来会更加的顺畅。

20250509 第五期药审云课堂答疑

问题1：申报资料中溶出度方法都用了沉降篮法，但是质量标准溶出度项下没有明确使用沉降篮（法），申请人想在质量标准溶出度项下增加上沉降篮，属于什么类别的变更？

解答1：这是涉及方法变更的重大变更。虽然申请人可能说当时笔误，但是质量标准是严谨严肃的，还是要通过补充申请申报重大变更。

问题2：延长有效期的中等变更可以做一种介质的溶出曲线吗？

解答2：延长有效期的变更，尤其是稳定性的考察，并没有强制要求做溶出曲线，申请人可以自行评估要做一种还是多种。

问题3：申请人采用了pH4.3的溶出介质，是否可以不再做pH4.5的研究？

解答3：此时申请人要评估pH4.3的合理性，是否有来源依据，比如说FDA的数据库里是有pH4.3的，依据比较充分的话可能也可以。但是申请人不能自行随意评估pH4.3就是ok的。如果申请人做了pH4.3，也可以补一个pH4.5。

问题4：变更口服溶液玻璃瓶和胶塞是中等变更吗？变更包装的供应商是哪种变更，指导原则里没有写清楚？

解答4：实际上指导原则有一个兜底的话，“本指导原则未规定的包装材料和容器的变更......”，其实是所有的情形都包含在指导原则里的，大家可以仔细研读。

问题5：除菌过滤（工艺）的注射剂批量变更后，灌装时长仍然在原模拟的灌装考察时间内，能否按照微小变更进行批量的变更？

解答5：实际上涉及无菌生产工艺的没有微小（变更），只有中等和重大（后续如果是质量出现问题）变更。强调下，没有微小。

问题6：制剂的混合设备的工作原理发生变更，认为对药品的最终混合没有影响，是否能微小？

解答6：设备的原理发生变更，不能按照微小变更，应严正严格按照指导原则，原理变化最少是一个中等。

问题7：境外转境内生产的品种，已经和参比制剂进行了对比，申报仿制药注册申请时，是否还需要和变更前生产的产品来进行对比？

解答7：是必须要的，因为地产化的品种严格意义上来说是一个场地转移，那场地转移和变更前对比是必须的。

问题8：一个制剂工艺的问题，最早批准时是API和乳糖共同进行粉碎，后续申请人购买粉碎后的API，能否归为中等变更？

解答8：实际此时发生了工艺的变化，从原料和乳糖一起粉碎变更为单独的原料粉碎，这是工艺的重大变更。

问题9：有几个（问题）是标准方法的变更，比如说申请人说在申报时，杂质的结构解析是错误的，后续想修正这个杂质的结构。

解答9：因为杂质结构是非常重要的内容，如果在质量标准中修改，至少是重大变更。还有比如说杂质的自身对照法改成外标法也是重大。

这类尤其是批件遗留的问题都得报补充申请。

当然刚才讲到的杂质结构的问题，如果申请人当时刚发批件时，确实发现笔误，依据充分时，还是有勘误的可能。如果是后续长期以来杂质结构都是错的，需要报补充申请。还有是pH值的检测方法，如果是稀释10倍改成直接检测，也是一个典型的方法变更。

所以质量标准方法的变更，一定要严格按照一个重大变更来申报。

问题10：一个批量的问题，如果一个口服固体制剂第一次变更了6倍的批量，第二次变更了2倍，那么它属于变更了多少倍？

解答10：那就是6×2=12。

问题11：进药量的（问题），刚才提到的1微升变5微升，申请人认为最终进药量的进药浓度不变的话，是否属于一个微小或者中等？

解答11：实际上是不可以的，因为涉及到质量标准的变更是非常严谨的。我们国家是按照质量标准号来管理，除了是笔误或者是有语病才可以按照文字描述来变更，其他的都是重大变更。

问题12：对研究用样品的要求，变更前是关键临床三期的样品，但如果上市时间比较长或者三期临床样品过期了怎么办？

解答12：我们提到的关键临床试验批是在批量变更或者是辅料用量的变更，是为了防止误差传递。所以在计算变更分类时，是和临床关键临床试验批去比较。企业实际的在变更研究时，临床试验批必然可能存在过期的情形，所以不是说强制和临床试验批的样品去比较，你可以和临床试验批的数据去比较。而且“必须和变更前的样品（对比）”，不一定是和临床试验批的样品去做一个样品的对比，这个地方不一样并不是一个问题。

问题13：做上市后变更的稳定性时，加速试验条件下已经超标了。那么这个时候还要做中间条件的试验吗？

解答13：是要做的。按照ICH Q1的要求，如果是40℃不行，要做30℃的。

问题14：原料药上市后在相同的生产地址，新增生产场地，但新增的生产场地批量与已批准工艺不同，是否可以按照中等变更进行相关的研究？

解答14：批量不同的话，是可以按照指导原则规定的分类来进行变更的。

问题15：原料药工艺的问题。原料药最后一步中间体离心时用水淋洗，如果增加一步溶剂淋洗的操作，不新增溶剂种类是属于中等还是什么变更？

解答15：因为这个问题未说清楚新增一步溶剂是什么。如果原来用水淋洗，现在增加一个乙醇淋洗，这必然是一个重大变更。

如果可能增加一下水的用量或者是水的频次，我认为可以是个中等。但是前提是为什么要增加？如果不增加，那产品质量就存在问题，那此时还是重大变更。

在产品出现质量问题的前提下，任何变更都是重大。

问题16：中等变更什么情况下必需要和参比制剂比较？

解答16：一般认为如果变更前产品质量可靠，和变更前产品对比问题不大。但是如果一些老的品种本身变更前的样品就并不质量可控，我们还是建议增加和参比制剂的对比。另外比如一个基于BCS分类豁免的品种，此时任何的变更都要和参比进行对比。

所以不同的情形有不同的对比要求。

问题17：半固体制剂是否需要考察存放？多长时间算是长的要做研究的？

解答17：本指导原则适用于化药口服固体制剂，其他剂型可参照本指导原则的研究思路开展相关研究工作。

问题18：不含原料药的中间体是否需要研究存放时限？

解答18：对于不含原料药的中间体，我理解的类似于乳糖和某一个辅料混合制粒形成一个不含API的中间体，我觉得这个需要进行风险评估确定是否研究。

例如不含原料药的中间体，如果有稀释性的辅料，可能会影响粉体学的性质以及后续的生产工艺工序，例如压片，有可能会导致后续的一个黏冲操作或者稀释性会引起API的一个降解。在这样的情况下，建议还是根据需要做些研究，并且做一些质控指标。

问题19：存放时限需要商业化批量整批存放吗？还是可以从商业化生产批量内取一部分进行存放验证？

解答19：研究的批量是至少是在中试规模，这是指导原则里面明确的。如果研究批量没有达到商业化规模，则需承诺在商业化规模中进行确认，要涵盖拟定的生产场地。这里强调的还是样品的代表性。本问题中样品来自于商业化规模，我个人是认可的。

对于研究样品的数量，企业是选择整批样品，还是选择整批中的一部分样品进行存放时限研究，建议根据产品特性和生产的特点自行决定。

问题20：对于已经完成内包装口服固体制剂需要进行存储时限验证吗？

解答20：不需要，因为这是属于已经完成内包装，不是待包装产品，不属于本指导原则中间产品的定义。

问题21：中间产品存放期如果拟定是30天，那么研究是否要做到45天？

解答21：这个是研究过程可以延长已超过预定的最长时间，但是也没有必要假设存放30天，就一定要研究到两个月。所得的数据能够支持存放30天即可。

问题22：中间产品的存储时间研究一定要用存储的样品，进行成品的制备并进行加速及长期研究吗？

解答22：培训里也做了解释，并且指导原则里也说得很详细，如果中间产品在存放时限研究期间内的研究数据，显示含量降低，降解产物增加等情形，其实这也是一个最差情形。此时应考虑对经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次，进行加速长期稳定性试验，或者就考虑缩短中间产品的存放时限。

其实还是要保证最终产品要符合质量标准的规定。

问题23：总混颗粒60天加压片60天等于120天中间产品制备的样品，进行加速长期稳定性研究，还是采用该批次样品研究即可？

解答23：这问题也没有一个前提条件。在培训中也讲了，可以再看看讲课的内容。

如果中间产品在放置过程中确实是出现了含量降低，有关物质增加的趋势，我觉得要考虑采用经最长存放时限研究的中间产品，制得的成品批次进行加速长期稳定性的试验。申请人需要对这个产品有一个预判性。

既然中间产品已经出现了这样的变化趋势，那可能影响到成品。如果不采用制剂成品的研究，产品现在的变化趋势是否还能够保证它在货架期（稳定性），就是在注册标准的稳定性末期，是否还能够满足样品的质量，是否还能够满足质量标准的规定？这都是存疑的。

所以要更早期发现这些不稳定因素，并及时解决，以保证产品的质量。

问题24：原料药中间体存放时限可参考可参照此指导原则进行吗？

解答24：建议关注ICH近期发布的原料药与制剂的稳定性，ICH Q1的草案。

问题25：是否是强制要求所有的体外试验项目均需要选择2~3种不同材质和设计的肠内管？

解答25：这个问题其实在指导原则征求意见阶段，就有申请人提到过类似的问题，在这里统一做一下回应。

针对肠内管给药途径的所有的体外试验项目中，回收率试验对于确保该途径给药剂量的准确性至关重要。所以一般情况下，回收率试验还是建议要采用多种材质和设计的肠内管来进行体外对比研究。如果申请人的回收率试验结果显示，不同的材质，不同设计和不同材质的肠内管，对回收率结果没有影响，而且在整个药品的递送过程中，药品分散液没有发生聚集黏连等现象，那么回收率以外的其他体外试验项目是可以不强制要求采用多种材质和设计的肠内管。

其实在指导原则肠内管选择部分也给出了相关的表述，就是说申请人可以根据回收率的结果和输送过程中观察到的现象，以及pH值的变化趋势等进行评估，至少选择一种材质和设计的肠内管来开展回收率以外的体外对比研究，这是指导原则中提示申请人是可以根据风险分析的情况来进行肠内管的合理选择。

问题26：问题是针对耐酸性试验和溶出度试验部分的操作方法。申请人提到在收集样品进行溶出度和耐酸性分析时，样品是否必须是药品分散液？

解答26：其实这里的样品既可以是指药品分散液，也可以是指药品分散液中的含药微丸或者是含药的微粒。主要是因为有些产品在制备药品分散液时，可能会需要比较多的分散介质才能够使药品分散均匀。但是如果分散介质体积比较大，可能会影响到耐酸性试验和溶出度试验考察中的介质的pH值。

所以在这种情况下，申请人是可以收集样品分散液中的含药微丸或者微粒来进行耐酸性试验，或者是溶出度试验的分析。对于具体品种是要收集药品分散液，还是收集药品分散液中的含药微丸来进行耐酸性试验和溶出度试验考察，主要是依据申报的产品在制备成药品分散液时，是否需要所需要的分散介质的体积大小而定。

问题27：体外试验项目如何根据具体品种进行选择，一般应选择几个项目来进行开展？

解答27：其实具体品种的体外试验项目如何设计，是需要依据产品的处方工艺特点来进行风险分析，然后根据结果来确定体外试验的项目。如果申报的产品是采用简单工艺制备的普通的口服产品，其体外试验项目可能只需要回收率，沉降体积以及再分散性的对比研究就可以满足要求。而对于粒度比较大，处方工艺比较复杂的产品，可能就需要比较多的体外试验项目才能满足要求。

需要视具体品种来具体分析。

问题28：如何选择高变异药物的一个试验设计？

解答28：那么在前面的培训当中也介绍了常用的双交叉、三交叉和四交叉。这里简单的介绍这几种试验设计的情况。

双交叉设计简单来说就是短平快，对于个体内变异低到中等的药物，半衰期不长的，相对来说能够短时间内完成。缺点是对于高变异药物来说，样本量会比较大。

三交叉设计可以获得参比制剂的个体内变异，然后根据其个体内变异，然后来调整BE的等效性限度，缺点是不能够获得受试制剂的个体内变异，在此并且受试制剂的样本量相对于参比制剂的样本量来说是比较小。并且相对于双交叉来说，三交叉的研究周期会更长。

那么对于四交叉设计这种重复试验设计，也是能够获得参比制剂的个体内变异，然后基于此来放宽BE的等效性限度，优点是能够获得受试制剂和参比制剂分别的变异，能够为申请人和监管提供更多的信息。缺点是周期会比较长，会涉及到一些脱落的风险，还有试验管理的一个风险。

问题29：那么第二个问题，如何确定一个药物是一个高变异的药物？

解答29：培训中也介绍了影响一个药物它高变异特征的一些因素，并且与既往发布的高变异药物的生物等效性研究指导原则相对应。

那进一步的来解答这个问题。我们可以通过调研文献，可以参考可靠的、文献质量比较好的BE研究当中的个体内变异值。比如说可以调研多篇相关的文献，然后个体内变异值可能是不一样的，根据其选择一个合理的体内变异来设计试验。如果不能够直接报道个体内变异值，有申请人或者有文献也采用均方误差来进行推算。

第二个可以通过调研文献当中药物的特征，首先可能是包括药物在对于酸不稳定，可能在胃肠道中被破坏，它的生物利用度低，可能吸收的量就不稳定。还有比如首过效应，还有胃肠道中广泛的代谢，还有水溶性差，食物影响等等。

第三个可能是涉及到制剂和处方的因素，会影响到溶出。

第四个可以去参考监管机构的相关指南，还有国内外的一些临床备案信息。

问题30：不同国家监管机构分别列出了不同的NTI药物，开展BE研究时，如何确定是否按NTI药物来设计？对于各个监管机构可能都认为是NTI药物的，那我们毫无疑问的肯定要参考NTI药物的指南去进行BE研究。但是对于如果说仅有一个或者是比较少见的那种NTI药物如何确定？

解答30：首先还是建议参考NTI药物的五大特征进行评估，因为这是最基本、最本质的NTI药物性质。同时还可以参考相关的说明书中，关于治疗窗或者是药物监测安全性等方面的一些表述，另外就是要参考文献质量比较高的一些文献中，关于这些药物安全性或者是治疗窗的描述，还有是行业内更新发布的行业认知或者是行业共识，做综合的判断。

当然从监管角度，我们肯定是希望申请人采用一种更加保守的方式来进行一个BE研究的考虑，这样对于申请人和对于监管机构来说，或者是对于这个药物来说都会有更大的把握。

如果说有什么特别的考虑或者是特别的担忧，也可以提前与中心相关部门就是我们（统计与临床药理学部）专业或者是要临床专业去跟进行沟通，我们也会组织专家进行专门的调研或评判这个药物是不是可以按照NTI药物去评价，去基于相关的指南去开展一个BE研究。

问题31：窄治疗窗药物口服药物变更处方，如果有三个规格，是否仅进行高规格的变更，前后处方生物等效性研究即可？

解答31：对于变更之后采用哪个规格的药物进行BE研究，对于NTI药物和常规的药物来说并没有显著的差别。

建议参考中心已发布的相关指南中，关于规格豁免的内容去进行评价，另外也可以参考ICH M13B 中关于规格豁免的一些描述，进行综合的评价和考虑。

20250606第六期药审云课堂答疑

问题1：目前eCTD只是可以使用，并不强制要求吗？

解答1：eCTD是暂不强制，但是鼓励企业采用eCTD的申报方式进行申报，与国际接轨。对于申请人在采用eCTD申报过程中遇到的问题，可以通过eCTD专属咨询类别的路径进行咨询⁠⁠⁠⁠⁠⁠。

问题2：创新药的上市注册（申请）是否都可以申请前置指导？

解答2：中心对创新药以及经沟通交流确认，符合优先审评审批程序和附条件批准程序，纳入条件的品种的上市许可申请，提供受理靠前服务。

问题3：注册资料通过网络传输后的登记时间，是否相当于邮寄光盘的签收时间？受理日期是否是按照登记时间后的第五个工作日计算？

解答3：5个工作日的计时是按签收时间算，申请人可以在系统中看到品种的签收进度。自签收之日起5个工作日内，受理人员会做出相关的受理决定。

问题4：在受理前，若收到补正通知书，补正时是否无需再次提交全套资料，仅需提交补正涉及的内容即可？

解答4：补正资料就是受理过程中还未取得受理号时的资料类型，申请人可以仅提交补正内容涉及到的资料。

问题5：某生物制剂原研已在国内上市，现拟申报该制剂的化学合成途径的原料药，是否可以按仿制境内已上市药品所用的化学原料药申报，审评程序是否能按单独审评仿制境内已上市药品所用的化学原料药？

解答5：申请人应关注以化学药品申报的同品种是否在境内已上市，若已在境内上市，应勾选是。审评程序是按申请人实际情况填写，若未在境内上市应勾选否，审评程序应勾选与制剂申请关联审评。

问题6：在沟通交流会议申请过程中，若未能进行面对面的沟通，如何能知道项目管理老师和各专业技术审评老师是哪位？

解答6：刚才培训中也提及了，申请人可根据产品注册分类和填写的适应症分组，与中心公布的项目管理人进行电话或者邮件沟通，了解沟通交流会议的审核进展。

如果在审核过程中确实有特殊情况需要向审评老师说明和反馈，也可以通过项目管理人员进行沟通。同时也提醒申请人可充分把握沟通交流申请中答疑的环节，如果有疑问，中心也可以再进一步的解释和说明。

问题7：关于临床许可变更的申办者，临床许可如果变更申办者，需要按照哪个法规或者指导原则来开展？

解答7：根据药品注册管理办法第二十九条的规定，申办者发生变更，直接由变更后的申办者来承担药物临床实验相关的责任和义务即可。

问题8：是否可以在IND的审评期间来变更申请人？

解答8：根据《药品注册申请审评期间变更的工作程序（试行）》，规定药物临床试验申请期间不接受申请人主体变更和涉及技术的变更事项，所以在IND审评期间不可以变更申请人。

问题9：在注册申报的阶段是否可以提出药品持有人变更的补充申请？

解答9：可以，依据中心在2022年11月9日发布的《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》的规定，药品上市许可申请审评期间，仅发生药品注册申请人主体变更的，受让方应当向药审中心来提出补充申请，该补充申请将与药品的上市许可申请进行关联，一并送局审批。而且补充申请的提交不影响原上市许可申请的审评时限，所以原上市许可申请的审评时限不变。

申报资料申请人可以参照国家局发布的《药品上市后变更管理办法》，也就是2021年第八号公告的要求里面的附件来进行整理，同时也需要提交变更前后的药品注册申请人所填写的《药品注册申请人变更确认书》。

此外要提醒申请人，如果在上市许可审评期间注册申请人的主体发生了变更，那么由变更后的申请人来承担相应的责任，需要保障药品注册申报全过程信息的真实、准确、完整、可追溯。

问题10：：在2025年7月1日至2026年1月1日期间生产的药品，其药品说明书中是否可以仅保留“境内责任人”的表述？

解答10：137号公告（笔者补充：《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》（2024年第137号））是自2025年7月1日起正式实施，所以在2025年7月1日至2026年1月1日期间所生产的药品，其说明书里面是否仅保留境内责任人，申请人可以自行决定。

问题11：注册核查是否需要动态？

解答11：常规注册核查，目前原则上不需要进行动态的。

问题12：如果40日内未接到核查通知，是不是还会进行注册核查？

解答12：原则上是受理后40日内启动注册核查，但不排除后续审评阶段中启动注册核查的可能性。比如有的申报资料不全也有40日内未启动注册核查的情况。

问题13：目前罕见病药品注册检验样品，一批样品检验是否已经正式实施？

解答13：按照国办发53号文（笔者补充：《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》国办发〔2024〕53号）执行即可。

问题14：什么情况下会启动延伸检查？

解答14：药品审评中心可基于风险启动延伸检查，可在启动注册核查时一并启动延伸检查。

问题15：一个品种的不同适应症的DSUR年报需要分开提交吗？

解答15：如果是针对同一试验药，不同适应症不需要分开递交。为了全面分析和呈现试验药的安全性特征，DSUR通常是以同一活性成分来进行上报。即申办者应该准备一份DSUR，其中应包含所有的剂型和规格，所有适应症，以及研究中接受试验药的所有患者人群的相关数据。

问题16：申请人已经主动终止临床试验的项目，需要交DSUR和最后一份说明吗？

解答16：如果说申请人已经明确了在境内临床试验全部终止，不再继续进行研发，那么仍然需要交最后一份DSUR，并且要提交相应说明性文件作为附件，说明该次提交为境内的最后一份DSUR，并且需要说明申请人是否还在其他国家或者地区继续进行临床实验。公文不应该作为最后一次DSUR的说明性文件递交途径。因为现在CDE通过公文的途径接收到了很多企业的说明性文件，说某某的药物是最后一次提交DSUR了。这样不利于流程的闭环管理，还是建议最后一次的说明要与最后一次DSUR一并提交。

问题17：SUSAR总结后，研究者判断是从有关变到了无关，是否可以降级处理？

解答17：可以进行降级处理。在不良事件相关性指导原则里面一般建议采用五分法。但是可能无关和无关，我们是建议归属于二分法的无关，所以也可以参考来进行一个快速报告。但是可能不能笼统地认为说可能无关，就一定是属于无关。

首先是根据指导原则当时的考量，我们已经根据相关的这些评价因素和评价要点，已经把可能无关的相关性给做到了很弱，所以它才能接近无关，如果大家是按照其他的这些原则进行判断的，那么可能不能笼统的把可能无关算作无关。

同时也要考虑一个相同的PT，如果说可能无关发生的太多时，申办者大概要警惕这种情况。

问题18：快速报告包含的主要情况是什么？

解答18：快速报告其实主要包括两个方面，首先就是试验药物发生的一个SUSAR，以及其他潜在的严重安全性风险信息。

那么同时申请人需要注意，在临床试验期间，申请人如果从其他来源获得了SUSAR，以及其他潜在严重性安全风险信息时，都应该进行一个快速报告。

其他来源一般是指同一药物境内外的临床试验，然后自发报告、动物试验或者是体外试验，以及其他比如文献或者监管机构出版物等等提到的一些不良反应。

其他潜在的严重安全性风险信息，比如对于明显影响药物风险获益评估的信息，或者是可能考虑药物用法改变的，或者是影响总体药物研发进程的信息，都可以归属于其他潜在严重性安全风险信息。例如对于已知的严重的不良反应，但是其发生率增加，并且又判断具有重要的临床意义，此时需要进行快速报告。

第二个对于暴露人群有明显的危害，比如说在治疗危及生命疾病时，药物缺乏疗效也需要报告。

第三个可能是大家比较关注的，在新近完成的动物试验中，如果具有重大的安全性发现，比如说致癌、致畸，建议报告。

对于报告的内容和格式，目前没有强制性要求，可根据报告的信息自行决定。一般是对其他潜在严重安全性风险以及采取的哪些风险控制措施要进行一个详细的说明，然后并提供相关材料。

20250704 第七期药审云课堂答疑

一、电子申报资料的机遇与挑战——eCTD的相关答疑

问题1：后面是否有eCTD相关具体的培训？

解答1：其实推进eCTD扩大实施范围，后续肯定会有相关培训。比如通过云课堂培训，或者通过现场培训，包括刚才培训提到的eCTD专栏，都会有相关内容培训⁠⁠⁠⁠⁠⁠。另外也请大家在培训前，先到网站的eCTD专栏做点功课，培训的效果会更好，关于培训也请关注网上的通知。

问题2：仿制药目前未按eCTD申报，正式开始eCTD大概需要多久？产品申报临床，是否应使用eCTD？

解答2：仿制药在国家药品监督管理局发布《关于扩大药品电子通用技术文档实施范围的公告》（2025年第10号））以后，就可以按照eCTD来申报。公告后也收到了很多来自企业的仿制药eCTD的申报，并且鼓励欢迎仿制药企业按照eCTD来申报，另外申报临床/上市还包括补充申请的资料都以通过eCTD来申报，也推荐首选eCTD的方式。

问题3：何时强制实施eCTD？

解答3：现阶段鼓励实施，请大家早做准备，因为毕竟要做很多储备，包括人员、技术、系统、软件等等。如果后续要强制实施，会提前征求意见，也会给大家考虑过渡的缓冲期，让大家有准备的时间。但是eCTD是早用早享受，欢迎使用eCTD来提交。

问题4：eCTD提交过程中，如果遇到问题应该怎么反馈？

解答4：其实有几种方式，（一）每个企业申请之窗里面的一般性技术问题界面，设置了专门的eCTD通道，可以通过该渠道提问；（二）网站的eCTD专栏里面有eCTD反馈的邮箱，可以邮件来反馈，是有专人来进行答复的；（三）另外也可以通过中心网站联系对应的项目管理员，或者是打受理的咨询电话，各部门都会协助一起去解决eCTD提交过程中遇到的问题。

问题5：CDE是否会提供免费的eCTD出版软件？

解答5：还是像以前一样，我们的eCTD提供的一直是eCTD的验证软件，建议企业从自身发展角度，希望企业自行购买优质的软件或服务，才能不断优化eCTD的申报生态。eCTD的系统其实对于企业来讲还是很重要的，里面有很多企业的关键文件，也有全生命周期的管理，随着使用eCTD越来越多，软件的新增功能，包括个性化的新增功能的需求也会不断地增加。不断提升eCTD系统的服务，其实是行业内一致需求。所以对行业的数字化转型，包括对整个eCTD健康生态的形成其实都有很大的好处。

二、《E6 (R3): 药物临床试验质量管理规范(GCP )》基本框架及新变化的相关答疑

问题1：E6（R3）什么时候开始实施？是否设有过渡期？以及国内的GCP和ICH的GCP之间的关系？以及国内GCP是否会被修订？

解答1：E6（R3）变化是比较较大的，国内外是有一定的差距，会考虑设置一定的过渡期，但是过渡期的时间还在讨论过程中。

国内的GCP和ICH的GCP，比较大的一个区别是国内的是按照法规层面去考量要求的，ICH的更多是指导原则的建议。这两个内容其实有一些会重叠，或者国内GCP会考虑和ICH的GCP内容相同，或者是大部分内容可能会考虑衔接，其他的可能是考虑涉及法律法规的相关条款，这些国内GCP是准备再次修订的，结合大的变化以及国内监管的要求来综合制定。

目前已经在制定过程中，由国家局来主导，目前暂无法回答具体时间，均在积极推进过程中。

问题2：国内多中心实验怎么统一各机构执行标准，防止理解不同出现的操作偏差?

解答2：想到的回答可能不全面，但很重要的是要评估多中心临床试验，可能要关注的是有哪些风险点，关键的质量因素是什么？基于这些在临床试验设计之初就需要考量，要在方案中去明确应该如何执行，执行标准的做法是什么？有哪些具体的定义？首先需要在设计里面去明确，在设计之初就需要考虑。

另外企业找机构的时候就要评估机构的能力和资质条件，是否能够满足临床试验的目的。要达到目的和设计所需求的一些工作，在这些基本条件都达到的情况下，可能还需要通过培训，建立方案以下具体标准操作流程SOP的内容来进行培训，确保执行的一致，以及不会因为理解的偏差带来操作的偏差。

问题3：其他医疗照护人员是否需要经过PI的授权？

解答3：对于临床实验过程中要获取的数据信息整个过程，从设计到实施的各个环节、涉及到受试者安全保护以及可靠数据产生过程中的关键环节，这些相关的事项是需要考虑的，特别是做委托以及授权的工作。但是对于日常的医疗照护，比如常规的护士去打针、包括常规的护理是不需要授权的，这是比较明确的。

问题4：知情同意的过程有什么监测规定吗？

解答4：可能没有一个去讲监测的规定，指导原则主要是指导知情同意的过程应该关注哪些点哪些方面，在附件1的2.8里有详细的规定，这些规定及所有的建议都是未来监测的内容。

问题5：基于风险的质量管理？基于风险怎么考量？怎么去考虑风险？数据管理的问题？

解答5：指导原则变化是很大，尤其新技术新方法的引入，实际上给了灵活性，但都是基于科学的灵活性，所以四大要素始终需要考量。

这些变化、设计以及实施过程中采用的方法，是否符合目的，是否符合四个关键要素，是否围绕两个核心，其实通篇都是围绕两个核心，保护受试者安全、确保产生可靠的数据。是否基于目的去设计实施的，是否基于风险评估和考量相关关键质量要素，回答了这些问题，某种程度上就能判断做法是否合适，这些可能都是整个内容的核心。

具体怎么去评估风险，以及哪些是关键质量要素，在整个ICH E6（R3）工作组建立一个培训小组，目前培训材料在建立讨论修改过程中，里面有两个案例的分享，未来有素材时可以让大家更好的通过案例了解，怎样基于风险判断，怎样设计和实施，同时国内的培训会模块式就相关的问题进行深入探讨。

三、《E8（R1）:临床研究的一般考虑》实施经验分享的相关答疑

问题1：在做多中心研究，跨区域执行时，怎样做到研究的统一性？如何做到高度协同？

解答1：在打算做国际多中心或者是打算做多区域中心临床实验时，需要考虑到这些区域相同点是哪些，不同点是哪些，考虑把这些不同点怎么能协调到一起。这在相关的指导原则里明确了，不是绝对的统一，要根据当地国家或者地域的临床实际或者患者的状态来协调，达到基本的统一。在临床研究中关键质量因素的一种方式，是通过沟通——和当地去沟通、和专家、监管机构沟通达成一致，然后保证试验推进，推进完后能够获得需要的结果并得到认可。

问题2：临床研究质控方法很多，对于哪种研究，适合哪种方法，如何界定？

解答2：其实是给我们提出了一个课题，接下来怎样去细化，怎样让E8（R1）从文字变成具体的方法去落实，给我们提供了课题的源头，会考虑进一步研究这个问题。

问题3：聚焦质量源于设计落地，在临床研究质量源于设计的实践中，如何平衡创新设计（如适应性设计）与传统监管审批流程对研究确定性的要求？

解答3：其实关于适应性设计也好，还是关于创新设计也好，其实现在设计新颖到日新月异的程度，所以有一个适应的过程，也有互相匹配的经过，如果有任何具体的问题，都可以通过药审中心沟通交流的平台进行具体问题的沟通。

四、《E9（R1）: 临床试验中的估计目标与敏感性分析》实施情况介绍的相关答疑

问题1：次要指标要不要制定估计目标？

解答1：次要指标也是疗效评价的一部分，也应制定相应估计目标。估计目标就是为了精准的估计疗效。除了主要指标，次要指标也可以很好的反应疗效，所以在试验方案中的也应该针对关键次要或者普通次要指标来制定相应的估计目标，必然会对发生的伴发事件、人群、汇总量等等有一些相应的制定。对次要指标制定相应的估计目标有一个好处，就是可以跟II期进行比较和衔接，同时也可以跟其他的试验进行结果比较，因为都基于同样的人群、同样的终点。

问题2：敏感性分析应该在试验方案设计阶段方案里面、包括SSCP里面，来明确规定出针对主要的估计目标，做哪些敏感性的分析？分析的方法包括哪些？

解答2：这些方法不是越多越好，而是说能够从不同的维度，能够评估主要结果的稳健性。通常情况下敏感性分析是用于评估稳健性，不能作为决策的主要证据。

问题3：方案偏离和伴发事件有没有关系？

解答3：方案偏离跟伴发事件有一定的关系，但不是所有的方案偏离都是伴发事件，也不是所有的伴发事件都属于方案偏离。

举个例子，没有按照预设的组别给药，例如按基线特征应该纳入A组的人，实际给成了B组的药，这属于方案偏离，个人认为这不是伴发事件，如果按照今天讲的ITT原则，应知道针对这种方案偏离应该做怎样的处理。

20250808 第八期药审云课堂答疑

一、《IND申报药学审评常见问题及案例分析》相关答疑

问题1：早期临床剂量小于1g/天，那对于非指定杂质的限度能否设定为0.3%？

解答1：目前尚无临床阶段杂质限度制定的指导原则，在早期临床阶段我们注重杂质的安全性。对于未进行结构鉴定的杂质，可以按照RRT（相对保留时间）记录杂质的保留时间和检出量，目的是积累杂质谱信息⁠⁠⁠⁠⁠⁠。同时临床批次的杂质水平要有毒理批次提供支持性依据。随着临床试验的进展以及对药物认识的不断加深，后续可以根据数据的积累逐步完善杂质研究，在上市阶段结合ICH Q3A及问题3B，以及毒理批次支持水平，合理拟定杂质限度。

问题2：IND申报如何制定临床药品的有效期，对于稳定性数据有什么要求？

解答2：IND阶段不对药物的有效期进行要求，因为首次申报IND时，申请人仅能够提供有限的稳定性数据，无法对有效期进行评价，指南要求提供的稳定性数据应能够支持药物质量在临床期间符合要求，对于不稳定的产品，需要提供更多批次和更长时间的稳定性数据。

问题3：IND申报是否需要提供灭菌工艺验证资料？

解答3：其实是对拟定临床试验样品的生产企业资质有什么要求，如果拟定的临床试验样品制备企业，没有通过注射剂或者其他无菌制剂的GMP符合性检查，临床样品的制备前需要按照相关指南开展灭菌或者无菌工艺验证，需要符合要求，切实保障临床试验样品的无菌水平。

二、《抗体偶联药物（ADC）药学研究的审评考虑》相关答疑

问题1：IND申报时，关于分析方法确认和验证的问题

解答1：在IND阶段，我们是比较关注安全性的一些因素，是为了保障临床受试者的安全，对于这个问题，原则上开展临床前应该完成安全性的相关检项的分析方法确认。

问题2：ADC产品不是肿瘤杀伤药物，IND申报的时候，质量标准是否可以不进行细胞活性的检测，只进行结合活性的检测？在IND申报时，ADC产品的作用机制不是细胞杀伤，那么ADC的IND申报阶段是不是放行检测？不需要纳入Cell-Based的assay？

解答2：这两个问题其实是一个问题，如果ADC产品的作用机制不是肿瘤杀伤的机制或者细胞杀伤的机制，质量标准里面是可以先纳入结合活性。在临床试验开展过程中，我们也鼓励开发基于MOA（治疗机制）的细胞活性方法的检测。

问题3：ADC药品的IND申报资料撰写中，小分子和裸抗的工艺部分分别在哪个章节撰写？在3.2.S.2.2章节，还是在3.2.S.2.3章节？

解答3：目前发布的申报资料撰写要求，包括ICHM4，都没有对小分子和裸抗在哪个部分撰写没有进行明确。因为小分子和裸抗一个完整的全套的药学研究资料，建议跟原液放在一起，在3.2.S里面单独分别列出小分子裸抗、原液的这种形式。

问题4：上市申请时，如能充分证明偶联时使用的溶剂如DMSO（二甲基亚砜）能被清除，残留量控制在很低的水平，原液的质量标准里是否需要包含残留溶剂的检项？

解答4：在上市申请的时候，我们可能积累了一定批次的数据。如果能充分的证明这个工艺对残留溶剂能够有效的被清除，然后检测结果也能证明在原液中的残留已经（比如说）低于分析方法的检测限，那么提供充足的数据，质量标准里面是可以不纳入DMSO的残留量的检测。

问题5：生物制品原液和制剂包装的包装系统相容性在IND阶段的要求是什么？

解答5：在IND阶段，可能不会要求重新再做完整的相容性研究，可以结合包材供应商完成的包材相容性相关研究资料，以及产品本身开展的稳定性研究，初步评估产品与这个包材的相容性就可以了。

三、《IND非临床申报资料要求及常见问题分析》相关答疑

问题1：对于支持CMC变更的可比性PK研究，如果相关种属只有猴，是否可以在大小鼠等非相关种属中进行药代可比性研究？

解答1：如果相关种属只有猴，是要在相关种属上进行个PK比对的，不建议用大小鼠。

问题2：三类药外用制剂，非临床有必要做皮肤刺激性和过敏性吗？非临床方案是否可以申请CDE的沟通交流？Pre-IND的时候非临床总结报告还没有结束，是否可以提供药学和临床方案？

解答2：外用药三类的非临床的皮肤刺激性和过敏性试验是需要做的，如果仅仅是Pre-IND的话，是可以提供一个临床方案，在正式申报的时候做完就可以。

问题3：毒理的预试验是否要写进这个CTD资料，非临床的批次是否需要在GMP条件下完成？

解答3：建议把毒理的预试验写进CTD资料，因为有时候预试验的剂量比较高，可能反映出来一些毒性，在正式试验里经常是看不到的，这样也会给临床一些提示的作用。

对于非临床的毒理试验的批次，并不强制要求一定要在GMP条件下生产，但有一个特别重要的前提，是需要和临床的样品有可比性，能够代表临床的试验样品。

四、《IND申报临床资料要求及常见问题》相关答疑

问题1：国外已上市药，现在申请进口，国内要做一个临床试验，但欧洲和美国做临床试验的时候，主要终点不一致，那么国内做临床试验的时候，该怎么做？怎么选？

解答1：首先得看国内有没有相应的适应症的指导原则，国内有明确指导原则按国内指导原则做。

如果国内没有相应适应症的指导原则，举例作参考（CDE经历过）,有一个抗癫痫药，适应症是部分癫痫发作，考察都是每四周癫痫发作的次数，美国是以每四周癫痫发作的次数的变化作为主要终点；欧洲考察的是癫痫的应答率，以每四周癫痫发作降低50%的百分比作为终点，都是看癫痫发作的次数，但是计算的方法不一样，所以终点不一样。国内两个都行，选一个做主要终点，一个做次要终点，就是两个指标都要看，互为参考。

20250905 第九期药审云课堂答疑

一、ICH《M4Q（R2）:人用药品注册通用技术文档：质量》相关答疑

问题1：关于ICH《M4Q（R2）:人用药品注册通用技术文档：质量》指南的实施时间，业界普遍比较关注，现重新汇报后续的工作计划⁠⁠⁠⁠⁠⁠。

解答1：计划于2025年的年中开始征求意见，今年11月完成向业界征求意见并汇总。与此同时，专家组建立工作小组对未来的实施进行研究，制定实施计划，预计2026年11月完成征求意见的汇总和整理，同时也完成实施的计划，2027年6月进行步骤三的签字，包括进入步骤四的正式实施。请务必注意，这是现行的工作计划，因为根据ICH的工作议程，后续时间很有可能会调整。

请业界同仁务必关注该指南的实施，并不是简单的文字变化，而是需要一些实施的条件。比较重要的有两点：第一是要实施eCTD，对eCTD的版本有明确要求，要求是eCTD 4.0。第二是相关的指导原则，申报资料具体撰写形式的指导原则是ICH M16（SPQS 的指导原则）。M4Q和SPQS指导原则将一起作为未来申报资料的资料要求，ICH M4Q的实施是需要其他的支持条件。

各个企业可能还涉及到现行版本R1版本和未来R2版本并行的问题，包括不同国家申报的时候，应该是按R1还是按R2申报，可能同一国家R2可能有强制实施，也有可能是给予一定的过渡期，这些都是专家组在进行评估之中，所以现在还未有明确的时间表，但预期是2027年6月左右实施。实施之后各个国家包括中国很可能会给予一个过渡期，过渡期的时长现在还在讨论，有专家提出来是五年，但是这个数字也在讨论之中，所以请大家在后续继续关注，现在无法完全明确实施的时间表。

问题2：M4Q(R2)是否适用IND申报，也就是临床试验申报？

解答2：现行我们国家的是按照当前R1版本CTD提交IND申报的药学资料。同时根据中心的要求，提供信息汇总表等文件一起进行IND申报。R2现在的正文没说明适用IND申报，主要原因是不同国家对IND申报有不同的申报资料要求，因此现在没有就这个有争议的问题进行明确的规定，后续也会进一步的讨论，但请关注一下我们国家现行的做法，未来我们国家可能推出的一些案例申报资料要求等综合判断，这是现在IND申报的情况。

问题3：原料和制剂关联审评机制是否会有变化，是否会要求制剂资料中包含完整的原料药信息，尤其是DMF中的保密信息？

解答3：现在设计的初衷，也是课题组（EWG专家组）反复强调的，不会改变现行申报资料的提交形式，也不会改变各国的监管要求，因此根据现行信息可以得出结论就是不会变化，DMF保密资料仍然按照现在的资料进行提交。如果未来中心发布新的规定，也请大家遵照执行。

问题4：ICH M4Q（R2）对原料药有一个定义，能否根据ICH M4Q的定义对原料药进行一个申报？

解答4：请大家务必关注，ICH M4Q仅仅是申报资料的框架和格式，是申报资料格式的指导原则。尽管M4Q在协调的时候，依据各国的监管要求，尽量符合各国监管要求设定各章节的框架和提交的内容，但是它并不是药学监管要求的指导原则，也请各位行业专家务必关注遵循当地的相关要求，包括在中国申报关注NMPA的申报资料要求及技术要求，根据NMPA要求提供相关的申报资料，而不是比如复杂原料药、原料药、混合物这些依据M4Q提出新的申报，请大家务必关注符合区域的监管要求。

二、《化学药品仿制药上市许可申请模块二药学资料撰写要求（原料药）（试行）》介绍及解读相关答疑

问题1：本次发布的撰写要求与前期的自评估报告征求意见稿有何不同？是否增加了新的要求？

解答1：前期中心组织了化学药品3类上市注册申请药学自评估报告进行挂网征求意见，同时邀请化学药品仿制药申报数量较多的企业来进行自评估报告的试用。试用后，我们也邀请相关的省药监局以及试用企业召开了专题会议来进行讨论，结合业界的反馈意见并经研究讨论后，将自评估报告的适用范围扩大至化学药品3类，4类、5.2类及其原料药，删除了自评估报告中的品种概述部分。保留模块二相关的内容，同时对文字描述进行了规范，并且将文件的名称修订为《化学药品仿制药上市许可申请模块二药学资料撰写要求》，相对于自评估报告征求意见稿，本撰写要求是没有增加新的要求。

问题2：本撰写要求发布实施后，以后申报注册时是否还需要再提供自评估报告以及过渡期提交自评估报告还是撰写要求？

解答2：本撰写要求发布实施后，申请人按照本撰写要求撰写申报品种的模块二药学综述资料，不再需要提供自评估报告。实施之日前，鼓励仿制药申请人自本通告发布之日起按照本撰写要求提交申报资料。

三、《化学药品仿制药上市许可申请模块二药学资料撰写要求（制剂）（试行）》介绍及解读相关答疑

问题1：是否需要严格按照示例格式撰写？

解答1：撰写要求起草的时候，主要是考虑到为方便申请人规范的整理申报资料，在申报资料需要汇总数据或者汇总分析的地方，尽量提供了示例。建议申请人尽量参照示例格式规范撰写申报资料，但考虑到一些具体品种的剂型，研究内容可能存在不同，示例不一定适用所有的品种，申请人撰写申报资料时，可以结合具体的品种的情况参照撰写。

问题2：本撰写要求如何与M4Q(R2)指南协调？

解答2：本撰写要求是对现行的M4Q(R1)模块要求资料的规范和细化，旨在指导申请人规范的撰写M2的申报资料，提高申报资料的质量。本撰写要求与现行的M4Q(R1)是相符的。后续如果M4Q(R2)指南正式实施，必要时本撰写要求也将相应的进行修订。

四、《化学仿制药制剂研究常见问题和案例分析》相关答疑

问题1：在问题1、问题2的研究中，对于一些比较复杂的辅料，如果采用与参比制剂相同供应商、相同型号的辅料，是否可以简化研究？对于辅料用量是否可以结合原研专利信息，再结合一种检测方法来佐证？

解答1：针对这个问题，要从几个层面去考虑，如果参比制剂中辅料的来源和型号有公开的信息，可以适度的简化一些研究。但如果企业仅仅是从商业渠道获得的这些信息，还是要进行充分的研究来证明的。

对于辅料用量，原研说明书、其他药监机构或者是发布的公开信息比原研专利更有说服力，因为专利保护的是组合物的范围，后面就算有一些实施示例，也不一定是真实的处方。

关于检测方法，方法要有专属性，不能受其他的辅料、主成分，或者是溶液配制方法的干扰，有的企业可能在检测过程中采用一个方法，逆向工程解析出来的量是错的，后续就会产生一系列的问题，所以应采用不同原理的方法，尽早的发现问题，所以大家还要结合具体的情形来评估一下。

问题2：如果主成分与辅料发生反应，是不是反映原辅料相容性有问题，是否应该考虑更换辅料？

解答2：这个问题要分情况，如果产品对问题1、问题2是有要求的，参比制剂使用了，我们避免不了使用的时候，需要在工艺方面要多下一点功夫，假设参比制剂采用的是粉末直压，我们采用湿法制粒，就要看我们会产生杂质是不是比参比制剂要多，所以工艺研究方面需要下更多的功夫。如果产品对于问题1、问题2是没有要求，那可以选择更适宜的辅料进行处方筛选。

问题3：水性基质的非无菌制剂，BCC（洋葱伯克霍尔德菌）风险较高，FDA召回的案例比较多，但是吸入粉雾剂为固体制剂，水活度比较低，是否一定要进行BCC的研究？

解答3：在《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则》拟定过程中，关于吸入制剂也是讨论很长的时间，描述和USP60是一致的，对于吸入用途的非无菌制剂以及水性基质的非无菌制剂，这两个是并列的关系。针对粉雾剂，其实我们和USP相关章节的负责人也有过一些沟通，他认为虽然含水性基质是最关注BCC，但是如果吸入剂有生产方面，或者是包装方面的缺陷，也有可能会引入BCC，后续可能也会对免疫功能低下的患者会有比较大的风险。

除了上面的这个反馈，我认为还有两点大家要关注一下，第一是粉雾剂中可能会使用乳糖，乳糖在生产、贮藏或者运输过程中有可能有引入BCC的风险。另外BCC是引起囊性纤维化的条件致病菌，粉雾剂是直接吸入后和肺黏膜直接接触，如果有BCC污染的话，会引起严重的肺部感染，对于像囊性纤维化的患者来讲，风险会更高，所以在粉雾剂中也应该对BCC进行研究。

问题4：报上市申报资料里需要在说明书里头的标上OTC标识吗？还是等到核准阶段再标？

解答4：是在申请的阶段，准备资料的阶段就应该先把OTC相关要求标上。

问题5：参比制剂的贮藏条件是20~25℃，仿制药的长期如何选择和考虑？

解答5：这个情况下，仿制药可以按照25℃去放置长期条件，但是要关注在40℃条件下，整个的质量是不是稳定的，如果有质量重大变化，需要放30℃的中间条件。

五、《化学仿制药原料药研究常见问题和案例分析》相关答疑

问题1：起始原（物）料的选择

解答1：对于业界及审评都是一个重点关注的内容。首先强调起始原料的质量，对原料药的质量是影响很大的，尤其是对于结构复杂的或者是申报工艺的路线比较短的情况，基于QBD的研发和审评的理念，起始原料引入的杂质，如果反应步骤比较短的话，它后续清除的情况的研发就很重要；

另一方面是外购的起始原料，它的过程控制，包括变更的情况，作为原料药的生产厂家是不清楚的。而起始原料的质量，包括杂质控制，对原料药是至关重要的，所以关注起始原料的选择，包括起始原料的杂质研究。

对于起始原料的选择问题，第一是参照的指导原则（ICH Q11：原料药开发和生产及相关的问与答）。第二是要结合着问题11，包括起始原料的质量控制的情况、起始原料引入的杂质的情况的分析、在后续的中间体及成品里杂质的影响的情况、起始原料的质控水平，综合论证起始原料选择的合理性，是没有通行的标准或者是法则去界定究竟是申报工艺是2步、3步或者是几步合适，是需要case by case结合具体的品种、路线的选择，结合起始原料、中间体和成品的控制的情况综合去考量。

问题2：说明书的最大日用量与质量研究的关系？

解答2：说明书的最大用量，决定很多杂质的限度计算，比如按照ICH Q3A，其它单杂是按照＞2g和＜2g进行界定。ICH Q3C残留溶剂、ICH Q3D元素杂质，包括ICH M7致突变（遗传毒性）杂质，都是要结合杂质的PDE值除以最大的日剂量，所以对于原料药的研发，建议关注所用的制剂说明书的用法用量，结合最大日用量，结合适应症综合考量。

对于晚期肿瘤的适应症，按照ICH M7，致突变杂质是可以豁免的。

问题3：对于制剂是注射剂，原料药是固体粉末，晶型研究如何开展？

解答3：对于原料药的晶型，首先要明确申报工艺得到的是什么晶型，是否是带结晶水或结晶溶剂。第二是对晶型进行充分的表征。第三是在质量和稳定性期间，要考察晶型的稳定性。简单而言，对于原料药的晶型研究，我们更关注申报工艺得到的晶型的批间一致性和稳定性。

另外对于注射剂这样的液体制剂，还应按照仿制药晶型研究的指导原则，建议大家要关注不同的晶型溶解度情况对制剂工艺的影响。

20251017 第十期药审云课堂答疑

问题1：《创新药研发期间风险管理计划撰写技术指导原则》里，风险管理计划是否可以仅体现重要已识别风险和重要潜在风险，对于评估为非重要的风险是否可以不写？这个指导原则是否仅适用于临床试验申请30日通道的创新药？对于其他创新药的IND不强制采用？

解答1：在加速临床试验审批60日改成30日的大的背景下，CDE发布了《创新药研发期间风险管理计划撰写指导原则》。在创新药申报资料的要求里，对于适用30日通道的临床试验申请，风险管理计划已被提出了很明确的要求。临床实验期间风险管理计划，包括对受试者的保护和保障临床实验数据可靠性，是至关重要的。所以无论是什么通道提交的申请，对于所有的创新药临床试验期间的风险管理计划都是非常必要的。

需要注意的是，风险管理计划并不是只体现“重要已识别风险”和“重要潜在风险”，这两类只是可能影响到药品获益风险评估或可能影响受试者安全性的重要风险。而在风险管理计划的撰写中，首先系统地全面评估药物已有的安全性证据，然后充分地撰写安全性风险概述，“重要的已识别风险”和“重要潜在的风险”只是其中的一部分。

问题2：国际多中心临床实验中国亚组样本量分配要求的整体考虑。

解答2:关于国际多中心临床试验中中国亚组样本量的考虑，总体是遵循ICH E17指导原则。在此基础上，应结合目标适应症的国内外的临床实践的差异，以及该品种的安全性、有效性和临床药理学的数据，进行综合评估，样本量的具体分配原则已在ICH E17中予以明确的要求。

问题3：在肝癌的国际多中心临床试验中，一些批件中要求中国亚组分配50%的样本量，但通常情况下样本量要求为15%~20%左右，为什么会有这样的比例差异呢？

解答3：通常情况下是根据疾病的瘤种，具体的靶点情况来确定样本量的分配。如果疾病的发生率和诊疗实践在中国和国外都比较相似的瘤种，国际多中心临床试验中中国亚组要求通常的 15%~20%的比例，能够更加稳健地收集到相应的数据，进行中国和国外数据的对比。

但是也有一些产品达到了相应的比例，但是它的疗效结果也有一定差异，这需要具体问题具体分析。但是需要强调的是这是一个通常的情况，并不适用所有情况。对于中国的发病率可能更高的瘤种或者一些突变基因的这个靶点的人群，我们的要求可能不止这些。而肝癌是一个更加特殊的情况，肝癌的发病率和流行病学在中国和国外是不同的，比如说中国的乙肝发病率是更高的，而国外丙肝的发病是更高的。如果想要通过一项国际多中心的临床实验作为关键的实验同时支持中国和国外的注册上市，那么鉴于国内外的诊疗实践的差异，中国需要更高的样本量，这样才能更加充分地去体现中国患者诊疗实践的特征。

问题4：剂量选择的时候，每个剂量组的样本量是不是有一个具体的数量的底线的要求？

解答4：首先剂量的选择，要保障各个剂量组之间的均衡性。均衡性既包括瘤种的均衡性，也包括样本量的均衡性。从瘤种来讲，早期剂量选择常为多瘤种，所以各个剂量组之间前线后线的人群的比例要大体一致的，以保证各个剂量组之间的瘤种的是可比的，同时样本量也是要相对均衡的。如果一个剂量组入到30~50例，而另外一个剂量组只有爬坡的时候的3~6例，可能的确是不太够的。

此外，剂量选择后，目标瘤种进入III期前，需要选定剂量，在目标瘤种要扩大样本量，具体样本量可依据瘤种发病率差异调整。需要指出的是，前期的剂量选择和后期在目标瘤种的这个扩展的数据是可以结合的，并不是完全割裂的。如果涉及到剂量选择这两方面如何结合，可以跟具体的适应症团队、相应瘤种的老师去进行沟通交流。

问题5：对于慢病的小干扰RNA药物有什么特殊要求？

解答5：整体的小干扰RNA药物的设计要符合相关适应症的技术标准。对于小干扰RNA药物，需要特殊关注它的临床药理学以及特殊的PKPD的代谢特征，需要在早期探索的时候关注PD相关的生物标志物的选择，包括靶mRNA、靶蛋白或者靶蛋白下游的生物标志物的选择的合适性，可以用于我们的早期研发决策。同时在安全性方面，关注小干扰RNA药物的脱靶效应风险以及免疫原性相关的风险。目前比较成熟的小干扰RNA药物基本上用的都是GalNAc递送到肝脏，因此需要关注肝脏的安全性影响，建议在早期进行比较充分的肝损伤的评估。以上是小干扰RNA需要关注的内容。

问题6：关于治疗重度高甘油三酯血症的适应症，是不是要满足ICH E1的要求来支持上市？一年100的暴露量是不是可以支持上市？是否可行？

解答6：总体来说，ICH E1指导原则适用于慢性病，非危及生命的疾病，目前已在中国正式实施。对于慢性病中大多数病种是适用于这个指导原则的，其暴露量、总暴露量和暴露时长应遵循ICH E1的要求。对于发病率极低的罕见慢性病（家族性乳糜微粒血症所致重度高甘油三酯血症），需要结合疾病的发病率以及药物安全性特征，综合考虑暴露量。

问题7：II段采取严格的避孕措施，计划纳入有生育可能性的妇女大于150人进行6个月以上的研究，需要进行几段的生殖毒性数据的支持？

解答7：如果是小分子的话，大于150人进行6个月以上的时间，就是按照三期大规模临床试验去评估。一般是要进行I段和两种种属的II段生殖毒性，III段生殖毒研究可以在上市前提交。

问题8：如果长毒结果还没有出来，但是需要在某个适应症做超过之前毒理的时长的研究，可以保证入组患者在已有长毒结果的前提下，先提交此适应症的IND申请可以吗？

解答8：这样是不可以的，因为长毒数据是不支持临床实验方案。IND期间是不允许补充资料的，这样的提交肯定是不行的。

问题9：对于原料药的起始原料的选择问题，我们在实际工作中也经常遇到这样的提问，申请人认为对杂质谱研究已经非常透彻、充分，然后问CDE起始原料这样选择是不是认可？

解答9：大家对透彻跟充分的理解和认知可能是存在不同的。建议在这个起始原料选择的问题上，建议基于不同品种的自身特点来评估，希望在关键的时间节点来跟CDE做沟通交流。在申请沟通交流的时，建议能够提供充分客观的数据，不只是片面性的。提供更加全面更客观的可支撑现有观点的数据，以便双方能够对这个品种有更深入的理解，我们也会基于科学、基于风险来提出起始物料选择的审评建议，最终达成共识。

20251017 第十期药审云课堂答疑

问题1：《创新药研发期间风险管理计划撰写技术指导原则》里，风险管理计划是否可以仅体现重要已识别风险和重要潜在风险，对于评估为非重要的风险是否可以不写？这个指导原则是否仅适用于临床试验申请30日通道的创新药？对于其他创新药的IND不强制采用？

解答1：在加速临床试验审批60日改成30日的大的背景下，CDE发布了《创新药研发期间风险管理计划撰写指导原则》。在创新药申报资料的要求里，对于适用30日通道的临床试验申请，风险管理计划已被提出了很明确的要求。临床实验期间风险管理计划，包括对受试者的保护和保障临床实验数据可靠性，是至关重要的。所以无论是什么通道提交的申请，对于所有的创新药临床试验期间的风险管理计划都是非常必要的。

需要注意的是，风险管理计划并不是只体现“重要已识别风险”和“重要潜在风险”，这两类只是可能影响到药品获益风险评估或可能影响受试者安全性的重要风险。而在风险管理计划的撰写中，首先系统地全面评估药物已有的安全性证据，然后充分地撰写安全性风险概述，“重要的已识别风险”和“重要潜在的风险”只是其中的一部分。

问题2：国际多中心临床实验中国亚组样本量分配要求的整体考虑。

解答2:关于国际多中心临床试验中中国亚组样本量的考虑，总体是遵循ICH E17指导原则。在此基础上，应结合目标适应症的国内外的临床实践的差异，以及该品种的安全性、有效性和临床药理学的数据，进行综合评估，样本量的具体分配原则已在ICH E17中予以明确的要求。

问题3：在肝癌的国际多中心临床试验中，一些批件中要求中国亚组分配50%的样本量，但通常情况下样本量要求为15%~20%左右，为什么会有这样的比例差异呢？

解答3：通常情况下是根据疾病的瘤种，具体的靶点情况来确定样本量的分配。如果疾病的发生率和诊疗实践在中国和国外都比较相似的瘤种，国际多中心临床试验中中国亚组要求通常的 15%~20%的比例，能够更加稳健地收集到相应的数据，进行中国和国外数据的对比。

但是也有一些产品达到了相应的比例，但是它的疗效结果也有一定差异，这需要具体问题具体分析。但是需要强调的是这是一个通常的情况，并不适用所有情况。对于中国的发病率可能更高的瘤种或者一些突变基因的这个靶点的人群，我们的要求可能不止这些。而肝癌是一个更加特殊的情况，肝癌的发病率和流行病学在中国和国外是不同的，比如说中国的乙肝发病率是更高的，而国外丙肝的发病是更高的。如果想要通过一项国际多中心的临床实验作为关键的实验同时支持中国和国外的注册上市，那么鉴于国内外的诊疗实践的差异，中国需要更高的样本量，这样才能更加充分地去体现中国患者诊疗实践的特征。

问题4：剂量选择的时候，每个剂量组的样本量是不是有一个具体的数量的底线的要求？

解答4：首先剂量的选择，要保障各个剂量组之间的均衡性。均衡性既包括瘤种的均衡性，也包括样本量的均衡性。从瘤种来讲，早期剂量选择常为多瘤种，所以各个剂量组之间前线后线的人群的比例要大体一致的，以保证各个剂量组之间的瘤种的是可比的，同时样本量也是要相对均衡的。如果一个剂量组入到30~50例，而另外一个剂量组只有爬坡的时候的3~6例，可能的确是不太够的。

此外，剂量选择后，目标瘤种进入III期前，需要选定剂量，在目标瘤种要扩大样本量，具体样本量可依据瘤种发病率差异调整。需要指出的是，前期的剂量选择和后期在目标瘤种的这个扩展的数据是可以结合的，并不是完全割裂的。如果涉及到剂量选择这两方面如何结合，可以跟具体的适应症团队、相应瘤种的老师去进行沟通交流。

问题5：对于慢病的小干扰RNA药物有什么特殊要求？

解答5：整体的小干扰RNA药物的设计要符合相关适应症的技术标准。对于小干扰RNA药物，需要特殊关注它的临床药理学以及特殊的PKPD的代谢特征，需要在早期探索的时候关注PD相关的生物标志物的选择，包括靶mRNA、靶蛋白或者靶蛋白下游的生物标志物的选择的合适性，可以用于我们的早期研发决策。同时在安全性方面，关注小干扰RNA药物的脱靶效应风险以及免疫原性相关的风险。目前比较成熟的小干扰RNA药物基本上用的都是GalNAc递送到肝脏，因此需要关注肝脏的安全性影响，建议在早期进行比较充分的肝损伤的评估。以上是小干扰RNA需要关注的内容。

问题6：关于治疗重度高甘油三酯血症的适应症，是不是要满足ICH E1的要求来支持上市？一年100的暴露量是不是可以支持上市？是否可行？

解答6：总体来说，ICH E1指导原则适用于慢性病，非危及生命的疾病，目前已在中国正式实施。对于慢性病中大多数病种是适用于这个指导原则的，其暴露量、总暴露量和暴露时长应遵循ICH E1的要求。对于发病率极低的罕见慢性病（家族性乳糜微粒血症所致重度高甘油三酯血症），需要结合疾病的发病率以及药物安全性特征，综合考虑暴露量。

问题7：II段采取严格的避孕措施，计划纳入有生育可能性的妇女大于150人进行6个月以上的研究，需要进行几段的生殖毒性数据的支持？

解答7：如果是小分子的话，大于150人进行6个月以上的时间，就是按照三期大规模临床试验去评估。一般是要进行I段和两种种属的II段生殖毒性，III段生殖毒研究可以在上市前提交。

问题8：如果长毒结果还没有出来，但是需要在某个适应症做超过之前毒理的时长的研究，可以保证入组患者在已有长毒结果的前提下，先提交此适应症的IND申请可以吗？

解答8：这样是不可以的，因为长毒数据是不支持临床实验方案。IND期间是不允许补充资料的，这样的提交肯定是不行的。

问题9：对于原料药的起始原料的选择问题，我们在实际工作中也经常遇到这样的提问，申请人认为对杂质谱研究已经非常透彻、充分，然后问CDE起始原料这样选择是不是认可？

解答9：大家对透彻跟充分的理解和认知可能是存在不同的。建议在这个起始原料选择的问题上，建议基于不同品种的自身特点来评估，希望在关键的时间节点来跟CDE做沟通交流。在申请沟通交流的时，建议能够提供充分客观的数据，不只是片面性的。提供更加全面更客观的可支撑现有观点的数据，以便双方能够对这个品种有更深入的理解，我们也会基于科学、基于风险来提出起始物料选择的审评建议，最终达成共识。

20251107 第十一期药审云课堂答疑

一、《中药注册受理审查指南修订情况介绍》相关答疑

问题1：中药2.3类新药申报IND，新增药品规格和新适应症，是否可以跟原功能主治和原药品规格分开为独立说明书？申请表只填写新适应症和新药品规格？

解答1：申请表填写肯定是填写本次申请的药品规格，适应症也建议填写本次申请的适应症。对于说明书是否可以分开独立撰写，法规没有明确的要求，申请人可以自行选择。

问题2：冰片作为《中国药典》一部收载的药材饮片，可以注册为原料药吗？ 如果注册为化学原料药，是否影响后续在中药中使用？

解答2：《中国药典》第一部为中药，原料药登记指的是化学原料药，中药的原料药不在登记的范畴内，所以目前没有中药原料药的登记。

所以第二个问题不成立，目前原料药登记平台登记仅限化学原料药，中药饮片按照审批管理。根据《中药注册管理专门规定》规定（法规原文：实施审批管理的中药材、中药饮片注册管理规定另行制定。），后续国家局会发布按照审批管理的饮片的相关管理要求，请申请人持续关注。

问题3：可否直接对其他企业的品种进行改良？目前有厂家同时申报2.2类和2.3类，原剂型为软胶囊。

解答3：对于改剂型和改给药途径，没有限定申请人必须持有这个文号。只有2.3类，增加功能主治，需要先满足物质基础一致，先有这个品种，再增加功能主治。对于2.1类和2.2类可以直接提出改良。

二、《中药制剂稳定性研究技术要求》相关答疑

问题1：《中国药典》2025版对于制剂稳定性质量的显著变化，通常定义为含量与初始值相差5%。对于含挥发性成分的贴膏剂以及成分复杂的中药制剂，也必须遵循含量与初始值相差5%吗？是否可以适当的放宽限度？应该从哪些方面进行评估和制定放宽的限度？

解答1：因为中药的稳定性评价很复杂，成分也比较复杂，也不清楚有效成分是什么，量效关系也不清楚，很难制定一个量化的要求。药品的质量稳定性，是评价中药质量的重要方面，建议企业发挥主体责任，按照稳定性研究指导原则，根据品种的特点，从多维度选择多个指标进行稳定性研究，对产品进行一个整体的质量评价。

问题2：中药口服制剂，贮藏条件为阴凉，长期稳定性研究可采用20±2℃，60±5%RH的考察条件吗？

解答2：在指导原则中明确写出了，对于有特殊温湿度要求的中药制剂，可以制定其他的试验温度和湿度。只要考察的试验条件覆盖了拟定的贮存条件就可以。

三、《已上市中药变更说明书中安全性内容的申报资料撰写要求和审评考虑》相关答疑

问题1：说明书的警示语的标准写法是什么？

解答1：参照《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》，在修订细则中，对于警示语特别提及四方面内容。一是与成份、剂量、疗程有关的警示语，最常见的是中西药复方制剂，可以撰写为本品为中西药复方制剂，含化学药品成份XXX，对该成份过敏者禁用；二是与特殊用药人群有关的警示语，比如孕妇禁用；三是不良反应有关的警示语，需要写过敏性休克等严重的不良反应；四是与注意事项有关的警示语。需要特别强调的是，这个指导原则中虽然举了很多例子，但不是要求每一个示例的相关描述都要写到警示语当中，而是要结合品种的安全性风险信号，写重要的安全性风险。

问题2：某一个外用制剂，收集到不良反应，表现有瘙痒红斑，外用药部位瘙痒，外用药部位红斑，这些不良反应表现，在纳入说明书的时候可以合并为瘙痒红斑吗？

解答2：需要进一步确认瘙痒红斑是否为用药部位，还是全身性。前面表述的瘙痒红斑的范围是否与后面的药用部位一致，如果一致，可能就可以合并。

四、《“三结合”注册审评证据体系下的中药新药研发》相关答疑

问题1：基于人用经验减免II期临床的情形

解答1：2022年中心发布的《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》，对于人用经验提出了比较细致的要求。人用经验在收集整理时需要关注的以下相关问题：方案的设计需要有预先的方案设计；设计是否符合相关适应症的技术要求；数据有没有经过治理和分析；人用经验是否是基于个体层面的研究数据；研究数据是否可以溯源等等。

完成相关人用经验研究后，结合《中药注册管理专门规定》评估研究结果是否达到不开展II期临床试验的相关要求。人用经验研究如果能够在临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等方面提供支持证据，是可以不开展II期临床试验。

20251205 第十二期药审云课堂答疑

一、《创新药注册申请沟通交流以及受理常见问题》相关答疑

问题1：创新药沟通交流中关于提升沟通交流的质量和效率以及多渠道沟通？

解答1：国家局的统筹部署下，结合新修订的《药品注册管理办法》，药审中心研究制定了《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，为了贯彻落实国院办公厅53号文的部署，药审中心也持续完善沟通交流的工作机制，以服务原始创新和关键核心的技术攻关。一方面，推动《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的修订，缩短沟通交流会议的等待时长，不断地提高沟通交流的审核回复质量，强化对申请人的技术指导和服务。另一方面，重点研究未来多渠道多层次的沟通交流体系构架，结合分中心的建设以及补充申请等试点改革中省级能力的提升，构建中央地方联动的多渠道多层次的沟通交流的模式，全力支持重大创新，促进医药产业高质量发展。

关于沟通渠道方面，药审中心已经建立多渠道多层次的沟通交流的模式。在服务和指导医药企业创新研发和高质量发展方面，药审中心在网站公示了相应适应症的项目管理人员。申请人如果在审品种有具体的问题，可以电话或者是邮件联系项目管理人，或者拨打咨询电话，周一周三周五为审评业务咨询，周二周四是受理咨询。如果有关键的研究阶段的重大的技术问题，也可以提出沟通交流会议申请。同时对于创新药上市申请等，申请人也可以按照中心的通知要求，申请受理靠前服务，提前解决受理中的问题。

问题2：根据《国家药监局药审中心关于发布创新药临床试验申请申报资料要求等相关文件的通告》，创新药试验申请的资料和IND资料是否要提交两套？

解答2：不需要递交两套。通告中明确按照现行的申报资料要求，整理申报资料，提出药物临床试验申请。除了上述要求以外，重点关注相关申报资料的撰写要求，并提供相关资料。申报资料的格式编号及项目顺序均未发生变化。

问题3：在创新药临床试验申请阶段，增加规格应如何申请？是否有补充申请的提交通道？

解答3：根据《药品注册管理办法》第29条，在药物临床试验期间发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当参照相关的技术指导原则充分评估对受试者安全的影响。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请，相关技术指导原则可在中心网站进行查询。

二、《治疗用生物制品关键问题考虑》相关答疑

问题1：何时会发布生物制品IND药学资料撰写要求的正式版本？现在是否可以参考征求意见稿进行药学资料的撰写?

解答1：目前，对于生物制品IND申请的药学资料的撰写要求，药审中心正在积极地推动相关指南的修订以及发布相关的工作。

征求意见稿（笔者经查询，确认为《治疗用生物制品申报临床试验申请模块2.3药学资料撰写要求（征求意见稿）》）包括了创新型重组蛋白产品、ADC类产品、生物类似药，明确ADC类产品的小分子和裸抗的药学资料与原液和制剂的章节进行并列提供。生物类似药的相似性部分，在区域性信息里面提供。

这个文件是在药审中心内部已经试行的信息汇总表的基础上，根据各类产品的特点进行撰写的，目的是规范IND申报资料中药学资料总结的撰写。如果首次IND申报的话，建议申请人可以按照这个文件进行药学资料总结撰写。如果已撰写并在申报资料中进行递交，不需要再撰写信息汇总表。同时也建议大家可以关注正式版本的发布。

问题2：对于ADC类型产品，企业自行生产裸抗、原液和制剂，小分子部分委托生产，是否属于分段生产？

解答2：在ADC产品中，抗体在大多数时候起到靶向的作用，小分子才是真正发挥药效的组分。目前技术要求里把小分子定义成中间产品。现在评估的分段生产试点的品种，常见的分段类型都是小分子的分段，与前期调研中发现的ADC产品所存在的挑战以及ADC类产品的特点是相符的，所以小分子委托生产肯定是属于分段。

三、《先进治疗药品临床审评中常见问题及相关考虑》相关答疑

问题1：创新药的非正式临床研究数据是否可以纳入IND申请资料？是否鼓励创新药的非正式临床研究?

解答1：如果是非注册临床研究或者是研究者发起的IIT研究，这部分研究不在CDE的监管范围，所以不考虑是否合适，不是CDE回答的范围。

四、《生物制品上市后变更研究的考虑及案例分析》相关答疑

问题1：关于场地变更的问题。

解答1：如果是完全的复制生产线，过程控制和工艺没有什么变化，应该属于中等变更。如果涉及到设备、物料变更等关联变更，可能导致工艺参数和控制发生变化，可能会影响工艺控制能力或者产品质量，需要基于变更的内容开展相关研究，开展表征以及相关验证、开展全面的工艺质量以及稳定性的可比性研究。

如果是基于非常可比的，例如虽然出现电荷的差异，但是经过表征分析确认变更前后电荷组分是没有变化，只是可能存在比如赖氨酸的残基导致的碱性峰变化等，评估认为可能不会影响产品的安全性有效性和活性，可以认可药学的可比性，则可能不需要再去开展额外的是非临床和临床的可比性研究。

除非发现质量属性无法判断，基于现在的知识没有办法去评判的时候，可能继续进行非临床研究。还是基于对自己产品知识及工艺的理解。

问题2：辅料相关变更

解答2：首先要明确辅料类型，如果辅料本身的质量比较稳定，比如用于调节PH，比如备案是A级，那变更是比较微小的。

对于辅料聚山梨酯80，药典中聚山梨酯80是有两个标准（聚山梨酯80和聚山梨酯80（Ⅱ）），如果由高标准变成低标准，由于聚山梨酯80是影响稳定性的，可能影响产品的不溶性微粒、可见异物。且聚山梨酯80本身并不是特别稳定的，油酸含量可能会影响产品的氧化、翻译后修饰，如果是关键质量属性则会影响产品的活性等，这些内容均是需要进行研究的，这个变更应该就是比较重大的变更，需要做更多的研究。所以要基于辅料是什么性质或者在工艺/处方当中的作用去进行研究。

问题3：基于风险有效降低等级需要开展哪些工作？

解答3：企业应该有完善的质量控制体系能够有效的识别风险，有相关的变更经验，有缩小规模的数据进行支持，有完善的变更可比性研究计划和规范验收的可比性标准。在达到共识的基础上再去降低变更等级。

问题4：上市后变更补充申请是否需要按CTD资料格式整理资料?

解答4：没有特别明确，可以按照CTD格式整理或者补充申请的5号药学研究资料格式去整理。如果按照CTD格式整理，建议提交完整的申报资料进行申报，可以在申报资料列对比表，在每个S或者P章节前面说明跟原申报的是没有区别的，企业可以列详细的索引，说明工艺发生什么变化，具体位于何处，方便CDE针对性的进行相关的查询审评。

五、《纳米药物审评相关要求》相关答疑

问题1：纳米创新药物和仿制药的质量研究思路有何不同？

解答1：纳米药物质量控制的相关指导原则（编者注：应该是《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》），主要是针对创新药物全面的研究；仿制药是跟原研或者参比进行比较，所以重要在与参比进行比较。具体的每个品种不一样，相关的问题可以咨询质量控制的指导组成员和药学老师。

问题2：关于紫衫醇胶束，该类型产品2018年上市，请问指导原则什么时候能够出来？为什么国内的品种不能列入参比？

解答2：作为仿制药，不是每个药都能出指导原则。目前纳米药物有三个指导原则已经出台（包含CDE于2021.08.27发布的纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）；纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）；纳米药物非临床安全性研究技术指导原则（试行）），还有很多指导原则可能目前还没有达到起草的成熟情况。

参比制剂的认定，由审评中心一致性评价小组通过严格的认定程序来确认是否符合要求、确定是否列入参比，所以具体情况需要跟审评中心的一致性评价小组进行沟通。

问题3：纳米药物是否能够简化临床?

解答3：无法给出明确答复，因为每个纳米药物都有特别关注点及相关的担忧。所以需要基于每个品种来评估需要做哪些，建议跟审评中心相关的专业进行沟通。