202506-PDA-Contamination control strategy (CCS) in Pharma and Biopharma Manufacturing制药和生物制药制造中的污染控制策略-附下载-药研库

在制药和生物制药行业，药品质量直接关系到患者生命安全。而污染问题，作为影响药品质量的关键风险点，往往会引发产品召回、生产停滞甚至监管处罚等一系列严重后果。污染控制策略（CCS）作为一套系统性的风险防控方案，正成为行业保障生产合规与产品安全的核心工具。

为什么需要CCS

首先，我们来谈谈CCS的本质。文稿中定义CCS为：一种计划性的过程和措施集合，用于识别、评估、控制和监测污染风险。这些风险包括微生物、热原/内毒素和外来颗粒，基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量。控制措施可能涉及活性物质、赋形剂、药品材料和组件、设施设备运行条件、在过程控制、成品规格，以及相关的监测方法和频率。

为什么实施CCS？有两大驱动力：

监管驱动力：从2017到2021年，美国FDA、英国MHRA和澳大利亚TGA的污染相关产品召回数据显示，微生物污染是主要原因。例如，FDA有177起召回中78起与微生物相关。这强调了监管机构对污染控制的重视。文稿引用ISPE的报告，指出污染趋势需要解决方案，如加强设施升级和实时释放测试（RTRT）。
商业驱动力：CCS不仅是合规要求，更是良好商业实践。无菌性和环境监测（EM）传统上依赖采样程序，但存在样本大小、恢复率和统计能力等局限。缺乏快速测试会增加财务负担和风险。强有力的CCS能减少偏差、调查和OOS（Out of Specification），为设施升级和持续改进提供基础。文稿强调：“强有力的CCS = 良好业务”。

CCS是一个整体程序，涵盖设施设计、人员管理、清洁消毒、环境监测、过程模拟和过程设计，确保整个制造设施和过程免受微生物、热原、化学、非活性物质和交叉污染。

生物负载偏差的影响

生物负载（bioburden）偏差是指过程微生物负载超出预期，可能导致严重后果。文稿指出，在生物制品制造中，污染导致的过程偏差占比高达30%。调查时间可能长达1-6个月，运营成本高达1-14百万欧元。

具体影响包括：

生产力损失
材料更换成本
批次损失
产品供应中断
临床开发延误

这些不仅影响经济，还可能导致患者安全问题。文稿强调，对于每一起公开污染事件，都有无数未披露的案例，提醒制造商必须主动管理风险。

生物负载的来源：从哪里来？

识别污染来源是CCS的基础。文稿将来源分为六类：设施与环境、设备、过程、材料、公用设施和人员。每类都贡献于过程生物负载profile。

常见微生物包括：

葡萄球菌（Staphylococcus）
芽孢杆菌（Bacillus）
非发酵革兰氏阴性杆菌
曲霉菌（Aspergillus）

此外，微生物副产物如内毒素、外毒素、脂肽、鞭毛蛋白、DNA和细胞外蛋白酶也会影响产品，导致产品变异性、降解、修饰、不纯物轮廓变化和内毒素水平升高。

风险轮廓在上游（生物反应器、澄清）和下游（层析、病毒灭活、过滤、最终灌装）过程不同。文稿通过案例研究说明：

一个UF/DF步骤的生物负载偏差案例：根因是TFF盒清洁和储存不当，导致引入生物负载减低过滤器和WFI系统评估。
另一个批量溶液污染案例：Bacillus种污染由于设备设计不当（管道坡度问题），导致蒸汽灭活失败。

关键点：下游偏差常源于不当清洁、储存、系统设计、无菌连接、采样或无菌技术失误。风险评估本可预防许多问题。

风险缓解策略：评估、缓解与监测

文稿提出三叉戟方法：评估（Assess）、缓解（Mitigate）和监测（Monitor）。

评估风险：了解微生物profile（谁、多少、来源、潜在麻烦）。使用工具如故障树分析（FTA）、FMEA、HACCP、统计方法和鱼骨图（Ishikawa）。考虑人、机器、材料、方法、母性自然（环境）和测量等因素。风险评分包括发生概率、严重性、检测能力和关键性。风险吊床模型显示：上游和最终灌装风险高，下游相对低。ICH Q9A指导：风险管理努力应与风险水平匹配。
缓解风险：消除来源或降低发生概率。
- 原料考虑：生物负载profile、供应商透明度和质量体系。
- 使用单用系统（Single Use Systems）和封闭采样，防止微生物进入，减少验证。
- 过滤选项：生物负载减低过滤器（0.45或0.2μm）用于中间步骤；灭菌级过滤器用于关键点。
- 虽然消毒有效，但可能释放副产物，因此需谨慎。
监测风险：趋势监测，而非替代控制。
- 测试项目：生物负载、病毒、支原体、内毒素。
- 位置：下游过程各步骤，如蛋白A层析后、病毒灭活前等。
- 阈值：下游无具体监管限值，但BPOG调查显示多数行动水平为1-10 CFU/mL；无菌过滤产品预过滤生物负载应<10 CFU/100mL。
- 采样计划：在最终灌装中考虑单灭菌过滤器或冗余过滤。