资源分享-202509大湾区审评中心培训-药品首次工艺验证的实施

一、工艺验证的 "前世今生" 与终极目标

很多人对工艺验证的认知还停留在 "凑够三批数据"，但随着全球监管理念的升级，验证早已不是 "一次性通过检查" 的形式主义。

1. 理念演进：从 "被动检验" 到 "主动控制"

回顾工艺验证的发展历程，从 1987 年 FDA 首版指南发布，到 ICH Q8/Q9/Q10 系列文件生效，再到中国加入 ICH 后全面接轨国际标准，核心转变是：从生产后靠检验判断质量，到生产前设计质量、生产中控制质量。2023 年中国发布的《工艺验证检查指南》更是明确要求，验证必须贯穿产品全生命周期。

2. 终极目标：守住患者用药安全的底线

根据《药品生产质量管理规范》第一百四十条，工艺验证的核心是证明 "生产工艺按照规定参数，能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品"。简单说，验证的每一步都要围绕 "安全、有效、质量可控"，这是质量保证的基石，更是制药人的责任底线。

二、全生命周期视角：验证不是 "一锤子买卖"

很多企业容易陷入 "验证合格就一劳永逸" 的误区，但实际上，工艺验证是贯穿产品从研发到退市的系统工程，分为三个核心阶段：

阶段	核心目标	关键输出
工艺设计（Stage1）	确定商业规模生产工艺	生产工艺、CQA（关键质量属性）、CPP（关键工艺参数）、控制策略
工艺验证（Stage2）	确认工艺的商业化生产能力	验证方案、批生产记录、检测数据、验证报告
持续工艺确认（Stage3）	维持常规生产的受控状态	监控数据、异常处理记录、趋势分析报告

这里要划重点：首次验证不是终点，而是基于前期研发知识的确认，为后续持续监控打基础。比如在工艺设计阶段，就要提前介入设备选型，审核管道坡度、取样阀位置等细节，从硬件上杜绝未来风险；同时明确工艺参数标准，拒绝 "约 / 左右" 这类模糊描述，尽量采用定值或明确范围。

三、技术转移：验证成功的 "桥梁"

工艺验证不是孤立的，技术转移的质量直接决定验证成败。这一步的核心是 "知识的完整传递"—— 将研发阶段的产品知识、质量控制方法、生产经验，准确传递到生产场地。

1. 技术转移的核心输入

研发阶段必须输出这些关键信息，否则验证无从谈起：

• 处方与工艺：明确各工序参数上下限、原料溶解要求、配制液质量标准
• 质量控制：中间产品 / 成品检测方法、标准，影响因素试验及稳定性数据
• 风险点清单：比如产品是否对某些材质敏感、是否存在吸附风险等

2. 实战案例：滤芯吸附问题的解决思路

某注射剂产品在小试阶段发现，灌装针头药液废弃含量低于配制液，经排查是滤芯吸附导致。针对这个问题，企业采取了三步解决方案：

1. 补充研究：考察停机 2h、18h 后滤芯吸附对药液含量的影响
2. 修订工艺：规定灌装中断超 2h 需排尽滤芯内药液，重新过滤
3. 验证落地：在工艺验证中加入停机 2h 恢复生产的考察项目，取样检测确认含量符合标准

这个案例告诉我们，技术转移阶段必须充分暴露风险，验证阶段针对性解决，才能避免商业化生产中出现质量问题。

四、首次工艺验证实施： step by step 实操指南

1. 实施前提：这 3 件事必须提前搞定

• 设备设施确认完成：DQ（设计确认）、IQ（安装确认）、OQ（运行确认）全部通过批准
• 技术基础扎实：完成工艺设计和技术转移，明确 CQA/CPP，分析方法经过验证
• 人员准备到位：相关人员经过培训，熟悉工艺要求和验证方案

2. 核心步骤：从风险评估到验证实施

（1）风险评估：确定验证的范围和程度

验证不是 "越多越好"，而是要基于风险评估。推荐使用 FMEA 工具，从人、机、料、法、环、测六个维度分析，重点关注高风险环节。比如新增原料供应商时，需识别风险点，针对性设定验证批次、批量和考察项目。

（2）CPP/CQA 识别：找到验证的 "关键靶点"

• CQA 识别：基于产品注册标准，根据对患者危害的严重程度分级（高 / 中 / 低），比如无菌、细菌内毒素、含量等通常是高风险 CQA
• CPP 识别：使用决策树分析，重点关注那些 "对 CQA 有潜在影响、可控性强、需严格控制范围" 的参数，比如配制温度、搅拌速度、灭菌时间等

（3）验证方案设计：把 "要求" 写清楚

方案是验证的 "施工图"，必须包含这些核心内容：

• 基础信息：验证目的、范围、批量、批次（通常连续 3 批）、生产工艺流程图
• 关键参数：CQA/CPP 清单及可接受限度，中间控制参数范围
• 取样计划：要具有代表性，覆盖生产全过程和风险点（比如配制液上中下三层、灌装开始 / 过程 / 结束前）
• 其他要求：设备清单、检验方法、职责分工、异常处理流程

（4）验证实施：规范操作 + 实时记录

• 严格按方案执行，关键工艺参数实时记录，确保波动在允许范围（如温度 ±2℃）
• 密集取样检测，比如配制液均一性需检测性状、pH 值、含量等，计算 RSD 值
• 偏差及时处理：出现参数漂移、结果超标等情况，按规程调查原因，采取纠正措施，重大偏差需重新验证

（5）报告撰写：用数据说话

验证报告不是数据的简单堆砌，核心是：

• 数据汇总与分析：用统计学工具（如控制图、能力分析）判断工艺是否受控
• 偏差影响评估：明确偏差对验证结果的影响，制定 CAPA 措施
• 结论明确：是否通过验证，能否用于商业化生产

3. 实用技巧：多规格产品的验证捷径

对于多规格产品，无需逐一验证，可采用矩阵法 —— 选择代表性规格（如最小 / 最大批量、最高 / 最低浓度），基于风险评估覆盖所有组合情况。比如某注射剂有 4 个规格，生产线和工艺参数一致，可选择关键规格做 3 批验证，其他规格做 1 批验证。

五、避坑指南：这些错误千万别犯！

结合 FDA 警告信和国内 GMP 检查缺陷，总结了最常见的 "踩坑点"，一定要避开：

1. 取样计划不全面

• 常见错误：未覆盖冻干机不同板层、灌装最长停机时间后等风险点
• 法规要求：取样需覆盖关键工艺参数和位置，体现最差条件
• 正确做法：基于风险评估，设计覆盖空间（上中下）、时间（开始 / 过程 / 结束）、最差条件（如最长配制时限）的取样方案

2. 验证批量不匹配

• 常见错误：用小批量（如商业化 1/10）代替商业规模验证
• 后果：被要求重新全规模验证，延迟产品上市
• 正确做法：验证批量需与拟上市商业规模一致，确保混合均匀性、设备装载等关键环节与商业化生产一致

3. 方案 / 报告内容不完整

• 常见错误：缺少工艺参数细节（如干燥温度、搅拌时间）、未计算物料通过率、变更后未更新验证内容
• 正确做法：方案要细化到每个操作步骤，报告要包含所有考察数据、异常分析和结论

4. 验证前准备不充分

• 常见错误：压缩空气系统、洁净室等辅助系统未完成确认，就开展工艺验证
• 正确做法：验证前必须完成所有相关系统的确认，确保生产条件符合要求

六、总结：工艺验证的核心逻辑

药品首次工艺验证的核心逻辑是 "以风险为导向，以患者为中心"—— 从工艺设计阶段提前介入，通过技术转移传递完整知识，在验证阶段用科学的方案和规范的操作证明工艺可控，最终通过持续监控确保质量稳定。
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