资源分享-202509大湾区分中心-药品注册核查（药学研制和生产现场）常见问题分析及预防策略

一、常见问题分析

结合分中心 2021-2025 年核查数据，梳理出研制和生产现场最易踩雷的问题，每个问题都配案例、讲风险、给方案～

（一）药学研制现场：9 大问题占比最高

1. 质量管理：申报资料不一致 + 记录管理混乱

• 典型案例：某注射剂申报的灭菌工艺是 100℃以上 60min，原始记录实际仅 40min；某辅料黏度测定参数申报为 “转子 2 号、转速 30 转 / 分”，实际检测是 “转子 0.5 号、转速 75 转 / 分”；
• 另一案例：某企业电子实验记录要求 “操作完成后工作日内记录”，违反实时记录原则；检验员补签稳定性试验日期（补签时未上班）；
• 风险：关键信息不一致直接导致核查不通过，非关键信息也会被重点审评；记录问题可能被认定为 “编造数据”；
• 预防策略：
  1. 建立文件控制系统，明确版本号，确保研发全流程文件可追溯；
  2. 设立 QA 检查点，定期审核申报资料与原始记录的一致性；
  3. 按 “ALCOA + 原则” 制定记录管理制度，区分记录重要性分级管控，加强 QA 人员审核培训。

2. 质量控制：对照品 + 复测管理不到位

• 对照品问题：无接收、领用、标定记录，贮存条件不符合要求，标识模糊；
• 复测问题：无复测判定标准，复测流程不规范，偏差调查无记录；
• 风险：影响检测数据准确性，引发全流程数据可靠性质疑；
• 预防策略：
  1. 制定对照品管理规程，覆盖制备、标定、有效期、回收销毁全环节；
  2. 建立复测管理文件，明确判定标准和流程，培训人员规范记录复测及偏差情况。

3. 稳定性研究：检测超时 + 设备异常未评估

• 典型案例：某品种影响因素试验样品取出后 2 个多月才检测（超方案 30 天内检测要求）；稳定性试验箱搬迁 2 次，未记录转移时间、未评估影响；设备故障停机后未开展偏差评估；
• 风险：数据趋势分析失真，直接影响药品质量评价；
• 预防策略：
  1. 方案中明确测试时间点和检验周期，按项目类型细化要求；
  2. 搬迁前制定样品转移评估方案，记录转移过程中的保存状态和监测数据；
  3. 建立设备异常报警管理制度，定期分析数据并采取纠正措施。

4. 数据可靠性：删除修改无管控

• 典型案例：5 台色谱仪数据存本地电脑，可随意删除；某设备回收站有 1000 + 张删除的原始照片；设备维修导致检验数据和审计追踪记录全丢；
• 另一案例：某胶囊剂修改积分参数，使杂质回收率从 127.2%（不合格）变为 89.4%（合格）；
• 风险：违反 “原始性、准确性” 原则，直接判定不通过；
• 预防策略：
  1. 关闭本地文件删除权限，启动审计追踪功能；
  2. 严格控制手动积分权限，建立积分修改审批流程。

（二）药学生产现场：5 大核心问题

1. 厂房与设施设备：共线评估 + 清洁验证不足

• 典型案例：某生产线 5 个品种共线，其中 2 个品种 PDE 值极低（0.06μg / 天、1.05μg / 天），未制定控污措施却认定风险可控；
• 风险：交叉污染，影响药品安全性；
• 预防策略：
  1. 基于毒理学数据评估共线合理性，制定防污染措施；
  2. 科学设计清洁工艺，验证残留物可接收限度，更新限度后重新评估清洁方法。

2. 批量生产：记录不完整 + 无菌保障缺失

• 典型案例：某乳剂关键工艺参数（溶解温度、均质温度）未在批记录中设计填写项；某注射剂仅记录注射用水温度，未记录药液实际温度（申报要求 2-10℃）；
• 无菌问题案例：灌装间 A 级区人员拥挤接触、手套直接碰无菌器具，存放不易清洁物品；悬浮粒子监测点设置无依据，未监测动态风速；
• 风险：工艺验证失败，注册核查判定 “与申报资料不一致”；无菌问题引发安全风险；
• 预防策略：
  1. 识别关键工艺参数，批记录设计需完整反映实际操作，确保与仪器记录、物料台账一致；
  2. 按无菌生产要求管控人员操作、环境监测，模拟试验设置最差条件（含设备故障干预场景）。

二、核查不通过红线：8 种情形绝对不能碰

无论是研制还是生产现场，出现以下情况直接判定 “不通过”，务必警惕：

研制现场不通过情形：

1. 编造 / 无合理解释修改研究数据、记录；
2. 用参比药替代研制药、市场药品替代自研药品；
3. 隐瞒 / 弃用数据、选择性使用数据影响质量评价；
4. 故意损毁、隐匿数据或存储介质；
5. 与申报资料不一致且影响质量评价；
6. 关键数据无原始记录、无法溯源；
7. 拒绝配合核查；
8. 违反法律法规其他情形。

生产现场不通过情形：

1. 严重偏离 GMP，可能危害产品质量 / 使用者；
2. 编造生产、检验记录和数据；
3. 隐瞒 / 弃用记录数据、选择性使用影响评价；
4. 故意损毁、隐匿记录或存储介质；
5. 无法证明商业化生产持续稳定；
6. 关键数据无法溯源；
7. 拒绝配合核查；
8. 违反法律法规其他情形。

三、总结与建议：3 步提高核查通过率

1. 合规为先：严格遵循《药品注册管理办法》《药品注册核查要点与判定原则》，确保研发、生产全流程符合规范；
2. 聚焦重点：针对质量管理、数据可靠性、稳定性研究、无菌保障等高频问题，对照本指南完善制度和流程；
3. 善用资源：大湾区分中心提供 7 项咨询服务（受理咨询、立卷指导、面对面交流等），企业可按需获取技术支持，提前规避风险。

药品注册核查的核心是 “真实、一致、可追溯”，只要把 “申报资料与实际操作一致、数据记录真实完整、风险管控到位” 这三点做到位，就能大幅提高通过率。

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