资源分享-大湾区202509工艺验证方法与商业规模工艺验证

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药品作为特殊商品，其质量直接关系到患者生命健康。工艺验证作为药品生产质量管理的核心环节，是确保生产工艺稳定可控、产品质量持续合规的关键手段。近日，国家药监局核查中心发布的《工艺验证检查指南》，结合 PIC/S GMP 指南附录 15 及 ICH 相关指导原则，为药品全生命周期的工艺验证提供了明确指引。本文将从核心原则、验证类型、实施方法到常见问题，全面拆解工艺验证的关键要点，助力医药企业合规落地。

一、工艺验证的核心原则：贯穿全生命周期的质量保障

工艺验证并非孤立的一次性活动，而是遵循两大核心原则，贯穿产品从研发到退市的完整生命周期。

1. 全生命周期管理原则

工艺验证的生命周期分为三个核心阶段，环环相扣形成闭环管理：

• 第一阶段（工艺设计）：基于研发数据确定目标产品质量概况（QTPP）和关键质量属性（CQAs），筛选合适的生产工艺，通过风险评估锁定关键工艺参数（CPPs），形成初步的控制策略。这一阶段虽无需严格遵循 GMP，但需以科学数据为支撑，规范记录工艺开发过程。
• 第二阶段（商业规模生产工艺验证）：在提交药品上市许可申请前，通过系统性验证证明商业规模的生产工艺能够稳定重现，确保产品符合注册要求。这是连接研发与量产的关键桥梁。
• 第三阶段（持续工艺确认）：常规生产中持续监控工艺参数和产品质量，通过数据趋势分析证明工艺始终处于受控状态，及时发现并纠正工艺漂移。

2. 质量风险管理原则

风险评估是工艺验证的 “导航仪”，贯穿每个阶段：

• 研发阶段：通过风险评估识别影响产品质量的关键因素，完善工艺参数和质量标准；
• 验证阶段：基于风险确定验证范围、批次数和取样计划，避免过度验证或验证不足；
• 生产阶段：结合年度回顾、偏差调查、投诉分析等结果，动态评估工艺稳定性，确定是否需要再验证。

二、三类工艺验证类型：按需选择，精准落地

根据生产场景和需求，工艺验证主要分为三类，企业需结合实际情况灵活应用：

1. 首次商业规模生产工艺验证

当采用新处方、新工艺或新建生产线时，必须开展首次验证，核心要求包括：

• 覆盖范围：需涵盖所有生产线和产品规格，确保工艺在不同生产条件下的可行性；
• 简化策略：可通过风险评估采用括号法、矩阵法减少验证批次。例如，规格差异仅源于填充剂用量调整的片剂，可选取高、低规格验证，中间规格通过数据推导确认；多变量变更的产品则可采用矩阵法，覆盖关键组合场景。

2. 工艺再验证

当生产条件发生变更或工艺稳定性存疑时，需启动再验证，常见触发场景包括：

• 变更类：辅料处方、原料药供应商、生产工艺 / 场地 / 设备 / 批量等关键要素变更；
• 定期类：首次验证后每年开展风险评估，关键工艺需定期再验证；
• 预警类：持续工艺确认显示参数超出控制范围、偏差 / 投诉集中爆发等情况。

3. 持续工艺确认

作为生命周期第三阶段的核心活动，持续工艺确认强调 “常态化监控”：

• 监控内容：商业生产中的关键工艺参数、中间产品质量、成品放行指标；
• 实施要求：制定专项监控计划，结合常规生产技术或先进的过程分析技术（PAT），实现数据实时采集、分析与判断，确保工艺始终维持在验证状态。

三、工艺验证方法：传统与创新结合，提升验证效率

当前主流的工艺验证方法分为三类，企业可根据工艺复杂度、技术水平选择适配方案：

1. 传统工艺验证

• 前验证：首选方法，适用于新产品、新工艺或重大变更后，要求在正式生产前完成连续三批商业规模验证（需同一产品连续生产，避免人员、环境等干扰因素），验证批量需与上市批量一致；
• 同步验证：仅适用于特殊场景，如药品短缺可能危及患者健康、市场需求量极小无法连续生产等，需提前充分论证合规性。

2. 连续工艺确证

借助 PAT 等先进技术，实现工艺性能的实时监控与评估，核心优势在于：

• 全阶段适用：可应用于工艺设计、商业验证、持续确认等任一生命周期阶段；
• 数据驱动：整合在线、离线、近线数据，通过统计模型分析工艺能力，替代传统的 “三批验证” 模式，提升验证的精准性和效率。

3. 混合型工艺验证

结合传统方法与连续确证的优势，适用于：

• 已通过传统验证的产品，商业化生产后可采用 “传统方法 + PAT 监控” 的混合模式；
• 变更后验证或持续工艺确认，不同生产工序可分别选用适配的验证方法。

四、商业规模工艺验证实施：四步走，筑牢合规底线

商业规模工艺验证的落地需遵循 “准备 - 方案 - 实施 - 报告” 四步流程，每一步都需严格把控细节：

1. 验证前准备：打好基础是关键

• 工艺设计：明确 QTPP、CQAs、CPPs 及控制策略，规范记录工艺开发数据；
• 技术转移：转出方需完整传递工艺风险、关键步骤及接受标准，接收方开展差距分析和风险评估，形成技术转移报告；
• 物料与设备：关键物料供应商需完成资质审核和现场审计，厂房设施设备需完成安装、运行、性能确认（IQ/OQ/PQ），仪表校准合格；
• 分析方法：中间产品、成品的检验方法需完成验证或确认，确保检测结果准确可靠。

2. 验证方案制定：内容全面，重点突出

方案需涵盖验证目的、范围、工艺描述、关键参数与质量属性、取样计划、检验方法、偏差处理、职责分工等核心内容。若采用连续确证或混合型方法，还需补充在线监控策略、PAT 技术细节、数据分析工具等。

3. 验证开展：规范执行，实时把控

• 严格按照方案实施，记录及时、准确、可追溯；
• 取样需具有代表性，覆盖生产全过程及高风险点（如加料、设备启停阶段）；
• 发生重大偏差时，需评估是否需要重新验证：如偏离工艺要求导致无法证明产品合规，或物料 / 参数在验证范围内但质量属性异常，需调整工艺后重新验证。

4. 验证报告：数据支撑，结论明确

• 汇总分析验证数据，必要时采用统计学工具评估工艺稳定性和重现性；
• 完整记录偏差调查、纠正预防措施及方案变更情况；
• 验证结果需满足预设标准，若调整可接受标准，需进行科学论证；
• 报告需经审核批准，作为工艺合规的核心依据。

五、常见问题与典型案例：避开这些 “坑”

从药品核查情况来看，工艺验证常见问题集中在以下方面，企业需重点关注：

1. 验证未完成即放行产品

某企业变更原料药萃取静置时间后，需开展 3 批工艺验证，但仅完成 2 批就修改工艺规程并放行产品，违反了 “验证合格后方可量产” 的核心要求。

2. 工艺稳定性不足，偏差频发

某原料药三批验证中出现 6 个 OOS 和偏差，包括滴加速度不当导致超温、搅拌速率过快引发杂质超标等，反映出关键工艺参数控制策略不完善，风险评估不到位。

3. 取样设计不合理，缺乏代表性

某颗粒剂验证方案中，取样点设置未考虑混合机实际装量，导致大部分取样点无法取到物料，无法证明混合均匀性。

4. 未验证最差工艺条件

某注射液工艺规程中温度范围超出再注册申报范围，且未对温度上下限进行验证，导致产品因漏液频繁退货，暴露出验证范围不全面的问题。

5. 记录与数据管理不规范

部分企业验证报告缺少原始数据、检测数值未收录、计算过程无追溯性等，不符合数据完整性要求。

六、总结：以合规为基，以创新为翼

工艺验证是药品质量的 “生命线”，不仅需要企业严格遵循《药品生产质量管理规范》及相关指南要求，更需要建立全生命周期的质量思维。从工艺设计阶段的风险预判，到商业验证的科学实施，再到持续生产中的动态监控，每个环节都需以数据为支撑，以合规为底线。

随着 PAT 等先进技术的应用，工艺验证正从 “传统三批验证” 向 “数据驱动的连续确证” 转型，既提升了验证效率，也增强了工艺可控性。医药企业需结合自身产品特性和技术能力，选择合适的验证方法，不断完善工艺知识体系，才能在保障产品质量安全的同时，实现高质量发展。

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