从昆明制药WHO检查报告看API企业的国际化合规道路-附下载

近期，世界卫生组织（WHO）发布了针对昆明制药集团股份有限公司（KPC Pharmaceuticals, Inc.）的公开检查报告（WHOPIR）。此次审计于2025年6月9日至13日进行，旨在对其生产的原料药（API）蒿甲醚（Artemether）进行常规GMP检查 。

作为该站点的第6次WHO检查，其最终结论为“合规”，有效期为3年 。本文将拆解这份审计报告，分析其覆盖范围及合规亮点，为其他面临国际审计的企业提供启示。

WHO GMP 检查的范围

WHO 对 API 的检查是严格的，参考了一系列 GMP 指南（报告第 5 部分列出，包括 WHO 技术报告系列，如 TRS 957 用于 API 和 TRS 986 用于主要原则）。这次特定的审计是 KPC 站点的第六次，仅限于他们的专用青蒿琥酯生产区块 (No. 4 植物化学工厂)，并排除其他未在 WHO 预认证范围内的 API 或成品药 (FPP) 区域。

检查涵盖了 GMP 元素的广泛范围，确保 API 的整个生命周期——从原材料到分销——符合国际标准。检查内容覆盖以下内容：

• 质量管理体系 (QMS)：这包括年度产品质量审查（涵盖产量、偏差、投诉、稳定性等）、使用 FMEA 等工具的风险管理、偏差处理、纠正和预防措施 (CAPA)、内部审计、管理审查以及数据完整性（遵循 ALCOA 原则）。报告强调了 KPC 的独立 QA 部门和专职合格人员负责放行。
• 人员：审查了职位描述、培训程序（包括 GMP、SOP 和卫生），以及健康检查。重点是合格员工和卫生协议以防止污染。
• 建筑物和设施：设计用于防止污染、洁净区（最终步骤为 D 级）、公用设施如纯化水（RO 系统带监测）、HVAC（带 HEPA 过滤器）、氮气和溶剂储存。
• 过程设备：青蒿琥酯专用设备、清洁验证（每日/定期使用消毒剂）、校准和维护程序。
• 文档和记录：SOP、批次记录 (BMRs/BPRs)、规格的控制系统，以及 DMS 和 SAP 等计算机化工具。
• 材料管理：供应商资格、采样、接收、储存、分发和拒绝材料处理。批准供应商列表和基于风险的审计是关键。
• 生产和过程控制：专用区块操作、环境监测和污染控制。
• 包装和标签：包装和标签材料的接收、检查、放行和应用程序。
• 储存和分销：温度控制仓库带监测，以及隔离/拒绝材料的单独区域。
• 实验室控制：理化和微生物实验室，包括 OOS 调查、稳定性研究、保留样品，以及 HPLC/GC 等设备。
• 验证：过程、分析方法、清洁和计算机化系统的总体计划。
• 变更控制：变更分类（关键/主要/次要）和报告。
• 材料拒绝和再利用：青蒿琥酯不允许重加工；再加工、溶剂回收（不在 API 中再利用）和退货程序。
• 投诉和召回：分类、调查、模拟召回和向当局报告。
• 合同制造商：审计计划、质量协议和跟进。

这一整体范围突显了 WHO 对防止产品质量、安全性和有效性风险的关注。检查还参考了公用设施（水、氮气、HVAC）和实验室，确保专用设施中没有遗漏。

审计发现：无重大缺陷，但注重持续改进

这份 WHOPIR 最引人注目的方面是公共报告中缺乏详细缺陷描述。相反，它将系统和程序描述为“可接受”或“验证”，对记录、风险评估和验证的抽查均通过。例如：

• 质量风险管理稳健，有 2024 年风险登记册，并在生命周期各阶段应用 FMEA。
• 偏差调查及时，与 QA 协作，并包括数据完整性影响。
• 清洁和过程验证（例如 2024 年的青蒿琥酯）符合标准，有定义的保持时间。
• 稳定性研究和 OOS 处理遵循 SOP，无无效结果导致未解决问题。
• 供应商审计和材料处理基于风险，有年度审查。

然而，报告微妙地指出，“检查期间观察到的所有不符合项，这些在完整报告中列出以及 WHOPIR 中反映的，已由制造商在 WHOPIR 发布前以满意水平解决。” 这暗示存在次要观察——可能为程序调整或文档差距——但在检查后已解决。没有提及关键缺陷（例如污染风险或数据伪造），这证明了 KPC 成熟系统的有效性。

对其他公司的启示

这份 WHOPIR 为制药公司提供了参考。

1. 从基础构建稳健 QMS：KPC 的成功依赖于风险管理、偏差和审查的集成系统。尽早实施 FMEA，并确保数据完整性 (ALCOA+) 嵌入所有过程。定期管理审查和内部审计可以在检查员之前发现问题。
2. 优先专用性和污染控制：对高风险 API 如青蒿琥酯使用专用设施可最小化交叉污染风险。彻底验证清洁，并监测公用设施（例如水、HVAC），有定义的限值和趋势。对于共享站点，进行彻底风险评估。
3. 投资人员和培训：清晰职位描述、持续 GMP 培训和卫生协议是必不可少的。通过考试和评估评估培训有效性——不要只是打钩。
4. 明智利用技术：KPC 使用 DMS 处理文档和 SAP 处理材料，有验证的计算机化系统。确保您的软件符合 GMP（例如审计轨迹），并避免过度依赖而无备份。
5. 加强供应链监督：基于风险的供应商审计和年度审查是亮点。定期资格供应商并维护质量协议，以追溯问题源头。
6. 覆盖整个生命周期：从验证到稳定性和召回，涵盖所有阶段。每两年进行模拟召回，并确保 OOS 调查是假设驱动的，而非仅重测。
7. 主动响应发现：即使次要不符合项，这里也迅速解决。在审计期间，展示持续改进文化——CAPA 有效性检查可以证明这一点。

结语：

WHO 审计的核心逻辑是 “以患者安全为中心”，其严格的审查标准本质上是推动企业建立更完善的质量管理体系。昆明制药的实践证明，合规不是 “临时抱佛脚” 的整改，而是贯穿生产、管理、人员、设备全环节的常态化建设。对于想要进军国际市场的医药企业而言，需以 WHO 审计标准为标杆，从体系搭建、硬件升级、人员培养、细节管控等多方面发力，才能在审计中脱颖而出，实现全球化布局的长远发展。

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