20251206-CDE第十二期药审云答疑问题汇总

问题1：2.6生产工艺的开发部分，是否应该将小试阶段做过的所有（均体现），还是说仅汇总关键工艺参数相关的即可？

解答1：工艺开发部分对于原料药申报资料很重要。对于仿制药来说，首先应基于文献调研，参考ICH Q11及问答文件，在全面了解化学原料药关键质量属性的基础上进行生产工艺开发，选择科学合理的工艺路线。

其次通过生产工艺开发，识别出对原料药关键质量属性产生影响的关键步骤和关键工艺参数，建立相应的控制措施，并充分研究和评估工艺放大过程中参数调整的合理性，结合生产工艺验证，进一步论述过程控制措施，关键工艺步骤及工艺参数拟定的合理性和申报工艺的可重现性。

工艺开发这部分需要阐述清楚，工艺的来源，工艺参数的优化情况和规模放大情况，以及工艺开发过程中主要的变化情况。

所以M2部分我们建议从这三个方面进行梳理汇总，具体的研究资料在M3中呈现，对于小试阶段做过的一些探究试验，我们还是希望在M3中有所体现。

问题2：原料药的药包材选用未登记的包材是不是只要提供供货协议和发票？包材需要同时登记吗？不登记的话会影响原料药的审评吗？

解答2：根据国家药监局发布的56号公告中对原辅包关联审评的要求，原则上未登记的药包材应当在原辅包登记平台进行登记，审评时开展关联审评。

考虑到关联审评可能影响原料药审评进度，建议申请人选择已在原辅包登记平台登记，且登记状态为A的包装材料，申报资料按要求提供相关材料即可。

问题3：申报资料2.3特性鉴定中，是否允许以相对保留时间来表征特定杂质？

解答3：相对保留时间一般是色谱检测时作为杂质定位的手段，杂质表征通常需要采用多种手段对杂质结构进行分析鉴定，根据ICH Q3A的指导原则，对于超出鉴定限的杂质需要进行必要的结构确证，对于超出质控限的杂质，还需要提供安全性依据。

特定杂质仅以相对保留时间来表征，显然是不充分的。建议参考ICH Q3A指导原则，要求开展相关表征研究。

问题4：工艺验证需要进行详细描述吗？还是仅写见批记录即可？

解答4：工艺验证是保证产品质量的重要手段，工艺验证和评价部分是申报资料的核心内容，申请人应当重视该部分资料的撰写。

在申报资料的正文部分，申请人应当详细阐述制剂的生产工艺验证情况，包括验证时间地点，验证样品批号、批量，验证的主要内容，中间产品和成品检验结论，各工序收率及成品收率，验证过程中偏差情况，验证结论等内容，列出验证方案、验证报告、批生产记录等的编号以及版本号，验证方案报告和批生产记录的内容应当规范完整，并以附件形式提供原始文件的扫描件，以充分证明生产工艺在设定的参数范围内运行时，能够持续稳定地生产出符合预定质量标准以及质量属性的制剂。

问题5：稳定性部分（申报资料）需要放参比制剂的数据吗？

解答5：首先仿制药应参考ICH Q1和化学药物稳定性研究技术指导原则，开展稳定性研究，应根据产品制剂公开信息，比如贮藏条件，合理的选择自研样品的稳定性试验条件。根据稳定性研究结果，合理拟定自研样品的贮藏条件，仿制药的稳定性应该不低于参比制剂。

仿制药的质量要求不低于参比制剂，那么为了更好地了解参比制剂的质量，建议进行自制品和参比制剂必要的稳定性对比研究。对比试验方案可以根据具体的品种、稳定性的情况合理设计。

问题6：注射剂配伍试验，如果样品稳定，又不少于5种的配伍试剂，是否可按照指导原则，仅做其中的几个必要的配伍试剂，其他试剂不再研究？

解答6：仿制药应参照参比制剂说明书，选择配伍溶剂开展配伍稳定性研究，如参比制剂说明书中配伍溶剂种类比较多，建议首先考察临床常用的0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液，注射用水，林格注射液等等。

对于参比制剂说明书中列出的其他配伍溶剂，建议根据药品特性和配伍溶剂的特性，基于配伍溶剂的pH值，离子强度，极性，微生物增长风险等因素进行风险评估，选择有代表性的配伍溶剂合理设计试验。