20251209杭州化学放射性药品创新发展宣贯培训答疑整理

问题1：关于放射性药品的规格问题。

老师回复：一般它是一个范围。那么对于注册批次和工艺验证批次，是否要挑战这个边界，生产各六批上限下限的这种要求？

具体考虑如下：对于注册批次和工艺验证的批次，即便是放射性药品，一般也不要求挑战规格的上下线，它们就是按照我们正常的工艺验证三批。但是稳定性研究是需要包含至少放射性活度上限的三批样品。

 此外，因为放射药品它通常批量比较少，但是批次数量非常多。每一例临床实验，每一次生产，它甚至都要单独给它生产一批，那这个时候我们可能积累几十上百批。那这时候我们在申报NDA的时候需要提供多批次数据，这些数据它基本就会涵盖整个的规格设置。我们通过这些数据对比，去进一步确认这个产品的质量。

问题2：关于稳定性研究的问题。

老师回复：因为放射性药物它是有放射性的。放射性核素有特定的半衰期，所以导致这个放射性药物的稳定性是不适用于现有的稳定性的研究指导原则。但是，放射性药物，首先它作为药品，其实它应该是符合一些药品的研发的一个特定的一个规律，所以稳定性研究指导原则的指导思想，可以用来指导我们设计稳定性的研究的研发方案。

通常，对于仿制药来说，因为已有文献信息或者是已有原研产品的对这个核素的性质有一些充分的介绍，所以通常是不需要做影响因素和加速实验的，只需要进行长期的稳定性研究。要结合着我们的这个产品的特性来确定它的有效期，然后结合它的有效期去设置合理的取样时间点。此外，它的考察指标要全面，应该涵盖影响这一类产品的关键质量属性的这些检查项目的指标。

问题3：关于IIT研究支持临床数据开发的问题。

老师回复：在放射性药物里面，IIT研究在越来越多的数据会出现在我们的申报资料里。对于IIT研究的数据的支持程度，实际上来源于它的整个的数据量和它的可靠性，以及我们关键的临床研究不同的阶段，对于有效性和安全性要求的程度。所以比如说你首次申报IND的时候，当有一些IIT研究（包括什么样的患者、有效性和安全性数据），可以支持你早期注册临床试验里面可能不一定要用那么低的剂量开始，或者说是在整个临床研发过程里面，剂量的选择、包括人群的选择都有更多的可能性；但是到了另外一个关键节点，就是关键注册临床研究之前，因为这个时候是要确定你的III期临床研究的实际的所有的阶段，所以这个时候就完全取决于你IIT数据的质量。但目前我们更多的是看到的还是以注册研究为主，然后IIT研究的数据为辅。

但是我们也相信未来随着更多的数据支持，这里面的支持除了临床数据，当然还伴随着你药学工艺等等，整个的样本的代表性等等；所以呢，它始终是一个开放的态度。同时，我们也会看你在早期的数据里面体现出来的有效性和安全性的一个可靠的程度来评估，比如说你现在的ORR拿到了非常高的有效性数据，那么我们认为也是非常好的数据的话，可能也会有更多的愿意去采纳。

然后另外一个阶段就是到了NDA的阶段，NDA实际上又分两种情形，第一是新增适应症。第二个就是首次的上市，这个要求是非常严格的，因为它除了临床，还有药学各个环节的要求。但是另外一个方面是新增适应症的一个要求，对于我们临床专业来说，你的临床实验数据实际上是要符合整个NDA的要求，包括我们药审中心各个专业的要求，比如说，我们目前在一些小分子，就是其他的药物里面，然后发现已上市的产品在某些医院里的研究者发起的研究里数据很好。然后比如说在一些罕见病里面支持NDA申报的时候，你这个时候第一要有完整的临床实验报告，要有整个完整的统计学的数据库的复核，同时还要经过我们整个的注册检验，包括临床核查的整个流程。所以对于支持NDA申报来说，它并不会因为你是一个IIT的研究有任何的降低。

所以这也就是说IIT研究能够支持你走到哪一个程度，实际上取决于你整个研究的质量和数量。

问题4：α核素非临床评价研究策略的相关问题。

老师回复：关于α核素的核药，就是我们目前没有针对性的这个非临床研究指导原则，所以它评价的基本策略，还是要遵循我们已经发布的放射性治疗药物非临床研究技术指导原则的框架。

此外，我们也是考虑到α核素它有一些物理特性，比如说它的高线性能量比较高，然后射程比较短，还有杀伤力比较强，所以在开展非临床研究的时候可能要需要一些额外的更加谨慎的考量。比如说如果靶向性不够好，有一些脱靶风险的话，那么它的脱靶风险可能要比其他尤其β粒子类的药物可能会更高一点。

还要考虑一下像Ac225这种，它有很多的磁体衰变，磁体同位素产生之后，它的再分布以及再分布产生的额外的安全性风险。还有就是在估算首次人体剂量的时候，可能要考虑更大、更宽的安全窗来评价它的放射性剂量。那么这个可能也是基于具体品种的特点来去具体的考量。

问题5：中检院检验相关的问题：核药前体是否需要注册检验？

老师回复：我们注册检验是服务于审评审批的，以CDE的要求为主， 个人建议是要进行检验。

问题6：中检院检验相关的问题：是否可以调用留样？

老师回复：调用留样的一个大前提是：留样必须在有效期内，过了有效期是不行的。第二是流量要足够覆盖你的再次检验的实验用量，因为我们的留样只有0.5倍。我们是1：0.5：0.5，其中1是1倍检验量，0.5倍留样如果出问题了复试，再0.5倍就是留样。我们这个留样数量要覆盖你第二次检验的用量才可以调用。如果不足够的话，那可能还是不能用。

问题7：关于核查相关问题：核药在不同阶段的GMP的要求？

老师回复：我们现行的GMP附录13是关于临床试验用药品的相关附录，建议企业可以参考。

问题8：关于核查相关问题：关于配套药盒是不是能在那个非放射性企业生产，还是必须得有放射性药品生产许可证？

老师回复：这是一个许可的行为，我建议您向这个相关的许可部门进行进行咨询。就个人了解的情况是，目前是应该去含放射性药品生产许可证的企业进行生产。相关依据：一个是1989年，当时原卫生部发布了一个关于贯彻执行《放射性药品管理办法》的一个通知，把药盒就纳入到放射药药品的一个范畴。另外，我们现行的放射性药品GMP附录，也是把药盒放入相关的放射药品的范畴。

问题9：关于核药前体的问题，前体作为原料药的中间体已经很明确了这个定义。我们的技术研究基本上也是明确的。但是还想继续再问一下关于前体的生产许可证的获取，受理的要求以及注册核查的具体要求？

老师回复：前体它是一个中间体，这个是明确的。然后方法里面有一个特点，就是这个小分子的这个前体合成和标记，它通常是在不同产地，就是我们说的这个分段生产。分段生产这个中间体是否要纳入这个生产许可证？目前我们也是在放药管理条例的实施修订中在讨论这个问题。但这个问题呢，目前还没有完全的定论。目前我们就个注册阶段，我们倾向于什么鼓励是办理生产许可证。但是后续可能还需要更多的沟通。

问题10：关于迟发毒的问题，在指导原则里面是说在II期临床启动前之前完成。但是指导原则里面也提到，如果是有一些特殊的获益或风险的评估的时候，我们可以在迟发毒完成之前启动II期临床。那么这个我们如何来评估呢？还有一个问题，如果有患者有长期的这个临床随访以及充足的临床数据，我们如何来界定这个标准？

老师回复：关于迟发毒放射性毒性，目前在研的放射性药物治疗业务，主要是针对晚期肿物瘤的，那么可能开展相关实验的确实少。然后您刚才提到II期临床试验前，是因为I期获得人体剂量辐射性剂量之后，这时候人体的数量是比较少的，基于这个考虑，就是说希望在更大规模的II期临床试验前，你来获得这样一个安全性信息。具体的风险评估，还是具体品种具体分析。

问题11：关于放药的无参比的品种，因为我们公司之前也有项目提交过沟种交流，然后想问一下中心这块后续对于这类的品种有没有计划，然后有没有可能是开放受理？

老师回复：目前按照中心对于放射性仿制药的要求，是要有制剂并进行与参比制剂的相应的一些研究。但是，如果确实是因为某些原因没有办法去纳入参比制剂的目录呢，也可以按照国家局发布的无参比制剂品种仿制药研究的公告及解读，开展相应的研究。建议还是在研发之前或者立项之前同中心进行沟通交流，这样的话可以更加有针对性，或者明确相应的问题。

申请人追问：老师现在就我们有品种也提交过沟通交流申请，但是可能就没有收到相关的答复。

老师答复：那这个问题可能要联系一下业务处，因为是由他们来发放任务。