资源分享-202512-EMA-Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation（EMA 稳定性试验变更指南)-药研库

2025 年 12 月，欧洲药品管理局（EMA）发布了修订后的《上市许可变更申请稳定性试验指南》（EMA/CHMP/QWP/441071/2011-Rev.3），该指南将于 2026 年 1 月 15 日正式生效，全面替代 2011 年版 Rev.2 版本。作为欧盟药品监管领域的核心文件之一，新版指南针对上市后药品的各类变更场景，明确了稳定性数据的生成要求和评价标准。

一、指南核心框架与适用范围

1. 核心定位与法律依据

新版指南是 CHMP（人用药品委员会）稳定性试验系列指南的重要延伸，衔接了既有活性物质、制剂稳定性试验指南及 ICH 相关标准，旨在为上市许可变更申请提供统一的稳定性数据支持规范。其法律依据源于《欧盟委员会条例（EC）No 1234/2008》及修订后的《2001/83/EC 指令》附件 I 第 4 节，是欧盟范围内药品变更申请的强制性合规依据。

2. 适用与排除范围

适用对象：化学活性物质及相关制剂、草药物质、草药制剂及相关草药药品。
排除对象：放射性药品、生物制品 / 免疫制品、生物技术衍生产品，这类产品需遵循专门的监管要求。
覆盖变更类型：明确涵盖 I 类（IA/IB）和 II 类变更，其中对 II 类常见变更的稳定性数据要求进行了详细界定，涉及生产场地、工艺、处方、包装等 17 类关键场景。

二、关键变更与核心要求解析

1. 通用要求的核心原则

新版指南强调稳定性研究需贯穿药品整个有效期 / 复验期，若储存过程中出现超标或潜在超标风险，需立即通报监管机构。研究设计需基于对活性物质和制剂的已有认知，充分考虑应力测试结果、长期 / 加速试验原始数据等信息，并允许在科学论证的前提下采用替代方案（如质量源于设计 QbD 理念），兼顾合规性与灵活性。

2. I 类变更的稳定性数据要求

IA 类变更：需按《欧盟委员会条例（EC）No 1234/2008》相关分类指南提交最低限度稳定性数据，具体要求在变更类别细则中有明确规定。
IB 类变更：默认适用于未明确分类的非扩展类变更，若变更可能影响稳定性，需按指南示例提交对应数据；未明确示例的变更则按个案评估，但需参考类似变更的要求。

3. II 类变更的重点场景要求

II 类变更作为可能对药品质量、安全性或有效性产生重大影响的变更类型，新版指南对 17 类常见场景的稳定性数据要求进行了细化，核心要点如下：

变更场景	核心稳定性数据要求
活性物质 / 起始原料生产场地变更（含 ASMF 支持场景）	活性物质需遵循既有稳定性试验指南；若影响制剂稳定性，需提交至少 2 批中试规模制剂的 6 个月长期 + 加速试验数据
活性物质生产工艺重大变更	稳定活性物质：1 批中试规模 3 个月对比数据；不稳定活性物质：3 批中试规模 6 个月对比数据；影响制剂稳定性时需补充 2 批制剂数据
制剂处方（辅料）变更	常规剂型（活性物质稳定）：2 批中试规模 6 个月对比数据；关键剂型 / 不稳定活性物质：3 批（2 批中试 + 1 批小试）6 个月对比数据
制剂生产场地 / 工艺重大变更	同处方变更的批次和试验周期要求，需重点关注杂质谱、物理特性等质量指标变化
非标准终端灭菌工艺引入	常规剂型（活性物质稳定）：2 批中试规模 6 个月对比数据；关键剂型 / 不稳定活性物质：3 批梯度规模 6 个月对比数据
制剂包装变更（容器组成 / 类型 / 尺寸等）	无菌制剂 / 保护性降低包装：3 批（2 批中试 + 1 批小试）6 个月对比数据；需评估容器相互作用风险

4. 特殊要求与数据外推规则

草药类产品：可豁免加速或中间条件试验（需申请人论证并在标签注明 < 25℃储存），同时需符合草药药品质量和标准相关指南。
数据外推：长期 + 加速 / 中间条件数据显示稳定性无不利影响时，可保留原有效期；若数据支持，可外推至长期数据覆盖周期的 2 倍（但不超过 12 个月），需结合统计分析和个案评估。
承诺批次：II 类变更需将首批发产规模批次纳入长期稳定性试验，持续至整个有效期，并按要求提交结果。