202512-加拿大卫生部HC-Guidance on nitrosamineimpurities in medications药物中亚硝胺杂质的风险管控与合规要求-附下载

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2025 年 8 月 1 日,加拿大健康部(Health Canada)正式实施了更新后的《药物中亚硝胺杂质指南》,对人用药品、生物制品和放射性药品中的亚硝胺杂质风险评估、检测验证及市场授权变更等提出了全面要求。这一指南不仅明确了各类亚硝胺杂质的可接受摄入量(AI),更建立了从风险识别到风险 mitigation 的全流程管控框架,对制药企业、进口商及相关从业者具有重要指导意义。

一、核心管控范围:哪些产品需遵守新规?

此次指南的适用范围覆盖绝大多数人用药物,包括:

  • 含化学合成或半合成活性药物成分(API)的处方药与非处方药,无论是否已上市或处于 “休眠” 状态;
  • 所有生物制品和放射性药品,包括血浆蛋白、疫苗及细胞发酵产品;
  • 含化学合成 API 的非处方外用产品(如消毒剂、防晒霜),不受给药途径或化妆品属性限制。

需注意的是,化妆品、兽药、天然保健品及硬质表面消毒剂暂不纳入管控范围。

二、时间节点

指南为不同类型产品设定了明确的合规 deadlines,企业需按以下步骤推进:

  1. 风险评估(第一步):化学合成 API 类药物需在 2021 年 3 月 31 日前完成,生物制品及放射性药品需在 2021 年 11 月 30 日前完成;
  2. 确认性检测(第二步):化学合成 API 类药物需在 2022 年 10 月 1 日前完成,生物制品及放射性药品需在 2023 年 11 月 30 日前完成;
  3. 市场授权变更(第三步):所有产品需在 2025 年 8 月 1 日前完成相关变更提交,针对已公布 AI 限值的杂质,企业可申请最长 3 年(至 2028 年 8 月 1 日)的纠正预防措施(CAPA)实施期。

三、核心技术要求:AI 限值与风险评估要点

1. 可接受摄入量(AI)限值分类

指南附录 1 明确了上百种亚硝胺杂质的 AI 限值,核心分类如下:

  • 高致癌潜能类别(CPCA 1 类):AI 限值为 18 ng / 天,适用于具有强致癌性的亚硝胺(如 N - 亚硝基去甲基佐米曲坦);
  • 中等致癌潜能类别(CPCA 2-3 类):AI 限值分别为 100 ng / 天和 400 ng / 天,涵盖常见杂质如 N - 亚硝基二甲胺(NDMA);
  • 低致癌潜能类别(CPCA 4-5 类):AI 限值为 1500 ng / 天,适用于代谢活化风险较低的杂质;
  • 特殊情形:非致突变性杂质需按 ICH Q3A/Q3B 指南管控,部分杂质(如双氯芬酸相关亚硝胺)AI 限值高达 78000 ng / 天。

2. 风险评估的核心要素

企业需采用整体风险评估方法,重点关注:

  • 内在风险因素:API 结构中的仲胺 / 叔胺基团、亚硝化剂前体(如亚硝酸盐)的存在;
  • 外在风险因素:生产过程中的酸性条件、容器密封系统中的亚硝化剂来源(如硝化纤维素);
  • 全生命周期覆盖:从原料采购、生产工艺到储存条件的全链条风险识别。

四、企业合规操作指南

1. 检测与验证要求

  • 检测方法需经过充分验证,定量限(LOQ)需≤AI 限值的 10%(常规检测)或 30%(周期性检测);
  • 确认性检测需覆盖代表性批次,高风险产品(如含亚硝胺前体的 API)需检测 10% 年度批次或每年至少 3 批;
  • 检测实验室需符合 GMP 要求,加拿大境外实验室需提供合规性证明。

2. 杂质控制策略

  • 高风险 API 需在质量标准中加入亚硝胺单项限值及累积限值;
  • 可采用多种控制方式:API 常规检测、上游中间体管控、工艺参数优化(如 pH 调节、添加抗氧化剂);
  • 若检测到超标杂质(超过 AI 限值),需立即通知加拿大健康部,并启动召回、根因调查及 CAPA 计划。

3. 市场授权变更提交

  • 风险 mitigation 相关变更需以补充申请、告知性变更或 DIN 后变更形式提交;
  • 提交文件需包含根因调查总结、控制策略说明及验证数据;
  • 非风险相关变更(如新增规格)需提供无新增风险的科学论证。

附件中涉及的药物以及相关亚硝胺杂质限度(详细见下载链接的原表格)

最近发布日期 (YYYY-MM-DD)相关药物物质N-亚硝胺(及缩写,如果可用)CAS RN(如果可用)CPCA 类别AI 限值 (ng/日)*
2025-12-17DoravirineN-nitroso-doravirine dimer_1500***
2025-12-17BerotralstatN-nitroso-berotralstat1500***
2025-12-17RelebactamN-nitroso-relebactam3400
2025-12-17OlanzapineN-nitroso-olanzapine51500
2025-12-17ElagolixN-nitroso-elagolix41500
2025-12-17ZolmitriptanN-nitroso-desmethyl-zolmitriptan118
2025-12-17DiphenhydramineN-nitroso-N-desmethyl-diphenhydramine55855-43-1100
2025-12-17ValacyclovirN-nitroso-N-methyl-valacyclovir1500***
2025-12-17PerindoprilN-nitroso-perindopril**
2025-12-17RamiprilN-nitroso-ramipril**
2025-12-17Quetiapine2-(2-(4-nitrosopiperazin-1-yl)ethoxy)ethan-1-ol73486-81-43400
2025-12-17PseudoephedrineN-nitroso-pseudoephedrine1850-88-01500***
2025-08-01AlmotriptanN-nitroso-desmethyl-almotriptan_118
2025-08-01AmiodaroneN-nitroso-N-desethyl-amiodarone678982-38-2118
2025-08-01CabergolineN-nitroso-N-desmethyl-cabergoline_118
2025-08-01DiltiazemN-nitroso-N-desmethyl-diltiazem3036581-85-5118
2025-08-01RopiniroleN-nitroso-N-despropyl-ropinirole118
2025-08-01CobicistatN-((2- isopropylthiazol-4-yl) methyl)-N-methylnitrous amide (NNTA)118
2025-08-01BrinzolamideN-nitroso-brinzolamide_2100
2025-08-01CarvedilolN-nitroso-carvedilol2248746-67-83400
2025-08-01SafinamideN-nitroso-safinamide2657645-00-43400
2025-08-01MethadoneN-nitroso-N-desmethyl-methadone3400
2025-08-01DalbavancinN-nitroso-dalbavancin_41500
2025-08-01NorfloxacinN-nitroso-norfloxacin74011-53-341500
2025-08-01VancomycinN-nitroso-vancomycin41500
2025-08-01Danicopan(2S,4R)-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoro-1-nitrosopyrrolidine-2-carboxamide41500
2025-08-01VanzacaftorN-nitroso-vanzacaftor (^)41500
2025-08-01AcarboseN-nitroso-acarbose_51500
2025-08-01NadololN-nitroso-nadolol134720-06-251500
2025-08-01DoxylamineN-nitroso-N-desmethyl-doxylamine100
2024-12-11RitonavirN-((2-isopropylthiazol-4-yl) methyl)-N-methylnitrous amide(NNTA)_118
2024-12-11GalantamineN-nitroso-N-desmethyl-galantamine118
2024-12-11AmitriptylineN-nitroso-nortriptyline (NNORT)55855-42-0118
2024-12-11NortriptylineN-nitroso-nortriptyline (NNORT)55855-42-0118
2024-12-11Valsartan(S)-Methyl 2-(((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)(nitroso) amino)-3-methylbutanoate_2100
2024-12-11ColesevelamN-nitroso-didecylamine_2100
2024-12-11EpinephrineN-nitroso-epinephrine2100
2024-12-11PropafenoneN-nitroso-propafenone_2100
2024-12-11Buspirone2-(4-nitrosopiperazine-1-yl)-pyrimidine872826-80-73400
2024-12-11DasatinibN-nitroso-N-deshydroxyethyl-dasatinib_3400
2024-12-11AcebutololN-nitroso-acebutolol_41500
2024-12-11IvacaftorN-nitroso-ivacaftor51500
2024-12-11BupropionN-nitroso-bupropion2763780-10-3**
2024-12-11DiclofenacN-nitroso-diclofenac66505-80-478000
2024-07-26RizatriptanN-nitroso-N-desmethyl-rizatriptan_118
2024-07-26TramadolN-nitroso-N-desmethyl-tramadol118
2024-07-26RiociguatN-(4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-5-yl)-N-methylnitrous amide2100
2024-07-26SertralineN-nitroso-sertraline2100
2024-07-26Benzydamine3-(dimethylamino)propyl 2-(benzyl(nitroso)amino)benzoate3400
2024-07-26NintedanibN-nitroso-N-desmethyl-nintedanib_3400
2024-07-26TetracaineN-nitroso-tetracaine_3400
2024-07-26CaspofunginN-nitroso-caspofungin41500
2024-07-26EsmololN-nitroso-esmolol_41500
2024-07-26TrandolaprilN-nitroso-trandolapril51500
2024-07-26CiprofloxacinN-nitroso-ciprofloxacin864443-44-7**
2024-07-26EntacaponeN-nitroso-diethylamine (NDEA)55-18-526.5
2024-07-26CitalopramN-nitroso-N-desmethyl-citalopram100
2024-05-313-((ethyl(nitroso)amino)methyl)benzenesulfonate118
2024-05-31TrientineN-(2-aminoethyl)-N-(2-((2-aminoethyl)amino)ethyl)nitrous amide118
2024-05-31N-nitroso-N-ethyl-benzylamine (NBEA)20689-96-7118
2024-05-31Sitagliptin7-nitroso-3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrazine (NTTP)2892260-32-92100
2024-05-31EdoxabanN-nitroso-N-desmethyl-edoxaban2100
2024-05-31Mirabegron(R)-N-(4-aminophenethyl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)nitrous amide3400
2024-05-31Posaconazole1-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)phenyl)-4-nitrosopiperazine3400
2024-05-31Mirabegron(R)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-(4-nitrophenethyl)nitrous amide3400
2024-05-31N-nitroso-ethylisopropylamine (NEIPA)16339-04-13400
2024-05-31Rivaroxaban(R)-N-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-N-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)nitrous amide41500
2024-05-31Rivaroxaban(S)-2-(2-((4-(5-((5-chlorothiophene-2-carboxamido)methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)phenyl)(nitroso)amino)ethoxy)acetic acid41500
2024-05-31Rivaroxaban(S)-N-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-hydroxypropyl)-N-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)nitrous amide41500
2024-05-31RivaroxabanN-(2-hydroxyethyl)-N-phenylnitrous amide25413-76-741500
2024-05-31N-nitroso-4-(methylamino)butyric acid (NMBA)61445-55-441500
2024-05-31ArgatrobanN-nitroso-argatroban41500
2024-05-31ArticaineN-nitroso-articaine41500
2024-05-31N-nitroso-diisopropylamine (NDIPA)601-77-451500
2024-05-31LisinoprilN-nitroso-lisinopril519175-80-5**
2024-05-31ClarithromycinN-nitroso-N-desmethyl-clarithromycin**
2024-05-31TigecyclineN-nitroso-tigecycline**
2024-03-28ClozapineN-nitroso-clozapine EP Impurity C3400
2024-03-28TerazosinN-nitroso-terazosin EP Impurity C3400
2024-03-28ApixabanN-nitroso-apixaban Impurity B41500
2024-03-28MethylphenidateN-nitroso-ritalinic acid41500
2024-03-28SilodosinN-nitroso-silodosin41500
2024-03-28Indapamide(2RS)-2-methyl-1-nitroso-2,3-dihydro-1H-indole (Indapamide EP Impurity A)85440-79-551500
2024-03-28Gliclazide2-nitrosooctahydrocyclopenta[c]pyrrole (Gliclazide EP Impurity B)54786-86-61700
2024-03-28N-nitroso-meglumine62137-31-91500***
2024-03-15AzelastineN-nitroso-desmethylazelastine2100
2024-03-15Terazosin(4-nitrosopiperazin-1-yl)(tetrahydrofuran-2-yl)methanone3400
2024-03-15Aripiprazole1-(2,3-dichlorophenyl)-4-nitrosopiperazine2221987-86-43400
2024-03-15Bilastine1-(2-ethoxyethyl)-2-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole3400
2024-03-15Ranolazine1-(2-methoxyphenoxy)-3-(4-nitrosopiperazin-1-yl)propan-2-ol3400
2024-03-15RanolazineN-(2,6-dimethylphenyl)-2-(4-nitrosopiperazin-1-yl)acetamide3400
2024-03-15TofacitinibN-methyl-N-((3R,4R)-4-methyl-1-nitrosopiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine3400
2024-03-15LandiololN-nitroso-landiolol3400
2024-03-15MirtazapineN-nitroso-N-desmethyl-mirtazepine3400
2024-03-15SildenafilN-nitroso-N-desmethyl-sildenafil3400
2024-03-15Benzydamine2-[benzyl(nitroso)amino]benzoic acid1028-91-741500
2024-03-15BetaxololN-nitroso-betaxolol41500
2024-03-15BumetanideN-nitroso-bumetanide2490432-02-341500
2024-03-15Daridorexant5-chloro-4-methyl-2-[(2S)-2-methyl-1-nitrosopyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole51500
2024-03-15Dabigatran etexilateN-nitroso-dabigatran etexilate1500***
2024-03-15DorzolamideN-nitroso-dorzolamide1500***
2024-03-15LeucovorinN-nitroso-folinic acid**
2023-10-20Alogliptin3-amino-N-nitrosopiperidine2819242-71-03400
2023-10-20CinacalcetN-nitroso-cinacalcet3400
2023-10-20Rivaroxaban(S)-5-chloro-N-(2-hydroxy-3-(nitroso(4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)propyl)thiophene-2-carboxamide41500
2023-07-24Penicillin G benzathineN,N'-dinitroso-N,N'-dibenzylethanediamine118
2023-07-24TerbinafineN-[(2E)-6,6-dimethyl-2-hepten-4-yn-1-yl]-N-nitrosomethanamine118
2023-07-24BetahistineN-nitroso-betahistine32635-81-7118
2023-07-24Penicillin G benzathineN-nitroso-N,N'-dibenzylethanediamine118
2023-07-24DesvenlafaxineN-nitroso-N-desmethyl-desvenlafaxine118
2023-07-24OrphenadrineN-nitroso-N-desmethyl-orphenadrine (NMOA)118
2023-07-24SumatriptanN-nitroso-N-desmethyl-sumatriptan118
2023-07-24TerbinafineN-nitroso-N-desmethyl-terbinafine118
2023-07-24TripelennamineN-nitroso-N-desmethyl-tripelennamine118
2023-07-24TerbinafineN-nitroso-N-methyl-1-naphthylmethylamine296760-88-8118
2023-07-24DoxylamineN-nitroso-N-methyl-2-[1-phenyl-1-(2-pyridinyl)methoxy]ethanamine118
2023-07-24DoxepinN-nitroso-nordoxepin118
2023-07-24LidocaineN-nitroso-desethyl-lidocaine2100
2023-07-24RivastigmineN-nitroso-N-desmethyl-rivastigmine2100
2023-07-24PhenylephrineN-nitroso-phenylephrine78658-64-72100
2023-07-24RasagilineN-nitroso-rasagiline2470278-90-92100
2023-07-24Rifapentine1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine (CPNP)61379-66-63400
2023-07-241-methyl-4-nitrosopiperazine (MNP)16339-07-43400
2023-07-24Hydroxyzine2-(2-(4-nitrosopiperazin-1-yl)ethoxy)ethan-1-ol73486-81-43400
2023-07-24CiprofloxacinN,N'-dinitrosopiperazine140-79-43400
2023-07-24QuetiapineN-nitroso-desalkyl-quetiapine (NDAQ)3400
2023-07-24DesloratadineN-nitroso-desloratadine1246819-22-63400
2023-07-24FrovatriptanN-nitroso-frovatriptan3400
2023-07-24MirabegronN-nitroso-mirabegron3400
2023-07-24DoxycyclineN-nitroso-N-desmethyl-doxycycline3400
2023-07-24ValacyclovirN-nitroso-N-ethyl-valacyclovir3400
2023-07-24N-nitroso-piperazine5632-47-33400
2023-07-24PramipexoleN-nitroso-pramipexole3400
2023-07-24VareniclineN-nitroso-varenicline (NNV)2755871-02-23400
2023-07-24VortioxetineN-nitroso-vortioxetine3400
2023-07-24Levofloxacin(S)-10-((2-aminoethyl)(nitroso)amino)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid41500
2023-07-24AtenololN-nitroso-atenolol134720-04-041500
2023-07-24BisoprololN-nitroso-bisoprolol2820170-76-941500
2023-07-24FlecainideN-nitroso-flecainide41500
2023-07-24Folic acidN-nitroso-folic acid26360-21-441500
2023-07-24FurosemideN-nitroso-furosemide2708280-93-541500
2023-07-24LabetalolN-nitroso-labetalol2820170-74-741500
2023-07-24MeropenemN-nitroso-meropenem41500
2023-07-24MetoprololN-nitroso-metoprolol134720-05-141500
2023-07-24MoxifloxacinN-nitroso-moxifloxacin41500
2023-07-24DextromethorphanN-nitroso-N-desmethyl-dextromethorphan41500
2023-07-24LevofloxacinN-nitroso-N-desmethyl-levofloxacin1152314-62-941500
2023-07-24NebivololN-nitroso-nebivolol1391051-68-541500
2023-07-24PropranololN-nitroso-propranolol84418-35-941500
2023-07-24SotalolN-nitroso-sotalol134720-07-341500
2023-07-24TamsulosinN-nitroso-tamsulosin2892260-31-841500
2023-07-24BenazeprilN-nitroso-benazepril51500
2023-07-24CilazaprilN-nitroso-cilazapril1053740-92-351500
2023-07-24ClozapineN-nitroso-clozapine156632-03-051500
2023-07-24EnalaprilN-nitroso-enalapril51500
2023-07-24FelodipineN-nitroso-felodipine51500
2023-07-24KetamineN-nitroso-ketamine86144-35-651500
2023-07-24TrimebutineN-nitroso-N-desmethyl-trimebutine51500
2023-07-24SalbutamolN-nitroso-salbutamol51500
2023-07-24Valsartan(S)-2-(((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)methyl)(nitroso)amino)-3-methylbutanoic acid2254485-68-0**
2023-07-24AtomoxetineN-nitroso-atomoxetine100
2023-07-24AzithromycinN-nitroso-azaerythromycin**
2023-07-24FluoxetineN-nitroso-fluoxetine150494-06-7100
2023-07-24HydrochlorothiazideN-nitroso-hydrochlorothiazide63779-86-2**
2023-07-24AzithromycinN-nitroso-N-desmethylazithromycin**
2023-07-24N-nitroso-pyrrolidine (NPYR)930-55-21700
2023-07-24QuinaprilN-nitroso-quinapril158522-79-3**
2023-04-17N-nitroso-diethanolamine (NDELA)1116-54-71900
2023-04-17N-nitroso-diphenylamine (NDPh)86-30-678000
2023-04-17Mefenamic acidN-nitroso-mefenamic acid2114-63-878000
2023-04-17ParoxetineN-nitroso-paroxetine2361294-43-91300
2022-09-014-(methylnitrosoamino)-1-(3-pyridyl)-1-(butanone) (NNK)64091-91-4100
2022-05-27N-methyl-N-nitroso-phenethylamine (NMPEA)13256-11-68
2022-05-27N-nitroso-1,2,3,6-tetrahydropyridine (NTHP)55556-92-837
2022-05-27DuloxetineN-nitroso-duloxetine (NDLX)100
2022-05-27MethylphenidateN-nitroso-methylphenidate (NMPH)55557-03-41300
2022-05-27N-nitroso-piperidine (NPIP)100-75-41300
2021-12-06N-nitroso-dipropylamine (NDPA)621-64-726.5
2021-12-06N-nitroso-morpholine (NMOR)59-89-2127
2020-12-15N-nitroso-dibutylamine (NDBA)924-16-326.5
2019-10-02N-nitroso-diethylamine (NDEA)55-18-526.5
2019-10-02N-nitroso-dimethylamine (NDMA)62-75-996


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