2025年10月，国家药监局药品审评检查中心（核查中心）在苏州举办了药品注册核查相关培训，董方老师做了题为《药品注册核查申报资料常见问题》的专题分享。这份PPT干货满满、直戳痛点，几乎把近几年核查中“高频踩雷”的问题全部罗列了出来，对正在准备化药、生物制品、中药注册申报的企业来说，含金量极高。

一、申报资料最核心的三个基本要求

• 真实性：所有数据必须真实可溯源，不能造假、不能选择性提供。
• 一致性：研发→中试→商业化三阶段数据必须一致，同一产品在不同模块、不同文件中描述必须一致。
• 完整性与规范性：该提供的必须提供，该说明的必须说明，格式必须符合技术指导原则。

二、常见问题

1. 原料药与制剂匹配性问题

• 原料药生产厂家/批次与制剂投料批次不一致
• 原料药供应商审计报告缺失或不完整
• 原料药标准与制剂用料标准不一致（如粒度、内毒素等）

2. 生产工艺一致性问题

• 研发批次与商业批次关键工艺参数不一致（如投料比、关键步骤时间、温度）
• 中试放大依据不足，缺少并行验证数据
• 商业批次工艺与注册批次工艺描述不一致
• 细胞/种子批次信息缺失或不完整（生物制品必备）
• 病毒清除验证批次与注册批次不一致

3. 稳定性考察

• 未按《中国药典》要求进行加速3个月、长期6个月以上稳定性考察就敢申报
• 稳定性批次与注册批次不一致
• 光照、冻融、运输模拟条件缺失
• 倒置/平放/立放考察缺失（注射剂）

4. 标签与说明书

• 储运条件描述错误（如写-20℃，实际企业只有-35℃冷库）
• 有效期与稳定性数据不符
• 包装材料与实际不一致（如写了“低硼硅玻璃”，实际用的是中硼硅）

5. 关键计算错误

• 细胞库传代次数计算错误（从工作细胞库到生产结束超标）
• 效价/活力单位换算错误
• 装量计算错误（如50ml写成125ml）

6. 杂质与基因毒性控制缺失

• 基因毒性杂质未评估或未按ICH Q3A/B要求控制
• 溶剂残留超标未说明
• 元素杂质未按ICH Q3D评估

7. 病毒安全与支原体控制

• 病毒清除验证未涵盖所有灭活/去除步骤
• 支原体检测方法未按2020年版药典要求更新

8. 生产场地与设备问题

• 实际生产设备与申报资料不一致（如申报写了某型号设备，现场却是另一家）
• 多产品共线风险评估缺失

9. 生物制品特有雷区

• 原液分装后效价下降未解释
• 工作种子批次稳定性数据缺失
• 细胞库建立批次与生产用批次不一致

10. 其他

• 批记录缺少关键步骤签字/复核
• 偏差调查不彻底
• 变更研究不完整就敢申报

三、核查中心给出的建议

1. 研发、生产、注册三部门必须深度参与，建立“闭环沟通机制”
2. 企业内部必须建立严格的申报资料三级审核制度（自查→互查→领导审核）
3. 上市前自检必不可少，建议按照《药品注册核查检验启动技术指南》逐项对照检查
4. 申报前务必进行“一致性核对”（建议做表格：研发/中试/商业化三列逐项比对）
5. 关键数据（如细胞传代次数、病毒清除log值、杂质限值）必须多人反复计算核对
6. 建议企业建立“历史问题库”，每次申报前都对照上一次被查出的问题自查

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