资源分享-FDA重磅草案出炉！单克隆抗体非临床安全研究正式进入“简化时代” Monoclonal Antibodies:Streamlined NonclinicalSafety StudiesGuidance for Industry（2025.12）

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《单克隆抗体：简化非临床安全性研究》草案指南（2025 年 12 月版），旨在为单特异性单克隆抗体的非临床安全性评估提供更高效、更符合伦理的研究路径。这一指南不仅紧扣药物研发的实际需求，更深度践行 “减少、优化、替代”（3R 原则）的动物实验理念，将为生物技术行业带来重要影响。本文将从指南核心内容、背后逻辑及行业价值三方面展开解析，助力从业者快速把握关键方向。

一、指南核心定位：谁适用？为何来？

1. 适用范围

该指南的核心适用对象是识别单一分子靶点的单特异性单克隆抗体，覆盖除肿瘤适应症（由 FDA 肿瘤卓越中心单独制定指南）外的所有治疗领域。需要特别注意的是，它并不适用于双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、单链可变片段等特殊抗体构建体 —— 这类产品的复杂性需要更针对性的安全性评估框架。

2. 核心目标

指南的发布源于单克隆抗体的独特产品特性与行业发展需求：

• 单克隆抗体作为大分子蛋白，具有高特异性、低脱靶毒性的特点，其临床相关毒性多来自 “夸大的药理作用”，而非小分子药物常见的代谢产物毒性；
• 多数抗体仅在非人灵长类（NHP）等少数动物中具有药理活性，传统长期动物实验不仅成本高昂、周期漫长，还存在伦理争议；
• 指南旨在通过 “简化研究设计 + 整合证据权重评估”，在保证患者安全的前提下，减少不必要的动物使用，同时加速药物研发进程，让急需治疗的患者更快获得有效药物。

此外，该指南是对 ICH 系列指南（如 S6 (R1)、S11、S5 (R3)）的补充，与罕见病、严重血液疾病等领域的简化研发指南形成呼应，构成更完整的非临床评估体系。

二、关键推荐：非临床安全性研究的 “简化路径”

指南的核心亮点的是对传统非临床研究设计的优化，尤其是慢性毒性研究和物种选择等关键环节，具体推荐可总结为以下四大方向：

1. 慢性毒性研究：3 个月研究 + 证据权重（WoE）评估，替代长期动物实验

传统上，单克隆抗体的长期安全性评估常依赖 6 个月以上的非人灵长类实验，但指南明确提出：若 3 个月非啮齿类（如 NHP、犬、小型猪）毒性研究数据，结合完整的证据权重（WoE）风险评估，即可满足慢性给药的安全性评价需求，无需额外开展更长周期的动物实验。

这里的 “证据权重评估” 需整合多维度数据，确保安全性判断的科学性：

• 抗体的作用机制与药理数据；
• 靶点相关的潜在毒性文献分析（如靶点表达分布、生理功能）；
• 药理相关物种的毒性与药代动力学（PK）数据；
• 人源脱靶结合检测及潜在继发效应分析（尤其适用于无合适动物模型的情况）；
• 临床 Ⅰ/Ⅱ 期安全性与 PK 数据；
• 同类靶点抗体的已发表毒性数据（若有）；
• 其他科学合理的非临床数据（如新型替代方法 NAMs、转基因模型数据）。

仅在极少数情况下（如 3 个月研究 + WoE 评估仍无法充分评估风险），FDA 才建议企业咨询相关审查部门，考虑是否需要开展 6 个月毒性研究。

2. 这些情况，可直接豁免 3 个月以上长期毒性研究

指南明确列出了无需开展 3 个月及以上动物毒性研究的场景，为企业节省研发资源：

• 短期研究中已观察到中和性抗药抗体（ADAs），可能导致后续研究数据混淆；
• 短期研究中出现严重免疫抑制、贫血等毒性，提示长期研究可能导致动物死亡，无法完成实验；
• 药理数据显示，抗体在任何非临床物种中均不结合靶点或无药理活性（此时可完全豁免动物毒性研究）；
• 同类靶点抗体的大量动物数据已证明，动物毒性结果无法预测人类风险（此时动物实验无实际价值，可豁免）。

3. 物种选择：优先 “药理相关物种”，无需过度追求多物种

指南强调，动物毒性研究的核心是选择 “药理相关物种”—— 即该物种中抗体能结合靶点并产生预期药理效应的物种。若不存在药理相关物种，企业无需强行开展动物实验，可通过 WoE 风险评估完成安全性评估。

此外，若抗体在啮齿类和非啮齿类动物中均具有与人相似的药理活性，仅在单一啮齿类物种中开展短期和长期毒性研究，即可提供充分的非临床数据，无需重复在多种动物中进行实验。

4. 特殊人群相关评估：儿科、生殖发育毒性的简化逻辑

针对儿科和生殖发育相关的安全性评估，指南同样遵循 “WoE 评估优先” 的原则：

• 儿科研究支持：先通过 WoE 评估判断是否需要补充非临床研究，若仅针对儿科人群开发，需提前与 FDA 审查部门沟通；
• 生殖发育毒性：先通过 WoE 评估（需包含胎盘转运、靶点在胚胎胎儿发育中的表达与功能等数据），仅当评估无法充分 addressing 风险时，才需要开展相关动物实验；若抗体直接 / 间接作用于配子，或用于妊娠相关适应症，需提前咨询 FDA 确定评估方案。

三、指南的行业价值：平衡安全、效率与伦理

1. 对企业：降低研发成本，加速上市进程

对于生物技术公司而言，长期非人灵长类实验是单克隆抗体研发中成本最高、周期最长的环节之一。指南的简化路径可显著减少动物实验的数量和周期，同时避免 “无意义” 的实验设计，帮助企业将资源集中于核心研发环节，加速产品从临床前到临床阶段的推进，尤其利好中小型创新企业和罕见病药物研发。

2. 对行业：推动动物实验替代技术发展

指南明确鼓励企业采用新型替代方法（NAMs）、转基因模型等非动物数据作为 WoE 评估的一部分，这将倒逼行业加大对替代技术的研发与应用投入，推动制药行业向更环保、更符合伦理的方向发展，同时促进 “转化医学” 理念的落地 —— 即更聚焦于 “人源数据” 与 “靶点生物学”，而非单纯依赖动物实验结果。

3. 对监管：构建更灵活、科学的评估体系

FDA 此次发布的是 “非强制性推荐指南”，企业可在符合法规要求的前提下，采用替代方案（需提前与 FDA 沟通）。这种 “原则导向 + 灵活适配” 的监管思路，既避免了 “一刀切” 的僵化要求，又通过明确核心评估标准（如 WoE 评估的核心要素）保障了安全性底线，体现了监管对创新技术的包容与科学监管的平衡。

四、注意事项

1. 企业需关注的关键动作

• 开展非临床研究前，建议与 FDA 相关审查部门沟通研究方案（如通过 Type B 会议），尤其是豁免动物实验、儿科或生殖发育毒性评估等特殊情况，避免后续因评估路径不符导致延误；
• 加强 WoE 评估能力建设，整合多维度数据形成完整的风险评估链条，这将成为未来单克隆抗体非临床安全性评估的核心竞争力。

2. 未来趋势：从 “动物依赖” 到 “科学驱动” 的转型

随着生物技术的发展，单克隆抗体的研发正在从 “依赖动物实验” 向 “基于靶点生物学、人体数据和替代技术” 的科学驱动模式转型。FDA 此次指南的发布，正是这一趋势的重要体现。未来，行业将更加注重 “精准评估”—— 即根据产品特性、靶点特点和临床需求，设计个性化的非临床研究方案，既保证患者安全，又最大化研发效率。

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