文献学习-Human-in-the-Loop AI Use in Ongoing Process Verification in the Pharmaceutical Industry（AI在制药持续工艺验证中的人机协作）-附下载

今天，我想和大家分享一篇最近发表在《Information》杂志上的综述文章：《Human-in-the-Loop AI Use in Ongoing Process Verification in the Pharmaceutical Industry》（人机协作AI在制药行业持续工艺验证中的应用）。这篇文章发表于2025年，由巴塞罗那大学等机构的学者撰写，从监管和技术的角度探讨了AI如何融入制药的Ongoing Process Verification (OPV)，特别强调了Human-in-the-Loop (HITL) 模式。作为研发人员，我读完后感触颇深，因为这直接关系到我们如何在创新与合规之间找到平衡。下面，我从研发视角来解读这篇文章，结合我的实际经验谈谈启发。

文章概述：AI如何重塑制药工艺验证

文章首先介绍了制药行业的数字化转型背景。传统OPV依赖于定期采样和历史数据统计分析，但这种回顾性方法往往数据粒度不足，无法实时捕捉过程偏差。作者指出，AI的引入可以实现动态、数据驱动的监控，比如通过监督学习和多变量分析，实时追踪关键过程参数（CPPs）和关键质量属性（CQAs）。这与ICH Q8、Q10和Q14指南一脉相承，也呼应了FDA的Process Analytical Technology (PAT)框架。

特别值得一提的是，文章聚焦于欧盟GMP Annex 22（2025年新版），这是一个里程碑式的监管文件。它明确要求在GMP关键应用中，AI模型必须是确定性的、可追溯的和可解释的，禁止使用自适应、概率性和生成式AI（如ChatGPT类模型）。这意味着，在制药生产中，AI不能“黑箱”操作，必须嵌入人类监督，以确保患者安全、产品质量和数据完整性。

文章的方法论部分使用了Science Direct和PubMed数据库搜索（2019-2025年），关键词包括“机器学习”、“持续工艺验证”和“Annex 22”等，还借助Consensus Pro工具分析了AI在合规方面的共识水平（如图1和图2所示，50%的论文认为AI能显著提升合规，但证据强度中等）。

在“State of the Art”部分，作者描述了向“增强型OPV”的演进：AI可以检测非线性过程关系，减少批次失败和浪费。目前，行业实施成熟度不均——约20%的厂家仍无正式OPV框架，65%采用传统统计方法，只有35%在试点AI增强型OPV（见表1）。作为研发者，我深有体会：在小规模实验中，我们常使用Excel统计数据，但一旦上生产线，数据量爆炸式增长，AI确实能帮大忙。

AI在OPV中的具体应用：研发视角的机遇

文章列举了AI在制药OPV中的几大应用场景，这些对我这样的研发人员来说，非常实用：

1. 实时过程监控：使用卷积神经网络（CNNs）分析颗粒形态，或回归模型预测溶出曲线。在HITL框架下，操作员验证AI输出后才执行。这在研发中意味着，我们可以从实验室模拟到生产监控无缝衔接，及早发现偏差。
2. 预测维护：基于设备传感器数据预测故障，减少停机。在无菌生产中，这直接影响产品纯度。我的经验是，设备故障往往是工艺验证的痛点，AI能将维护从被动转为主动。
3. 自动化视觉检查：深度学习检测注射剂缺陷，如颗粒或裂纹，比传统规则系统更敏感。在研发阶段，这有助于优化配方，减少后期调整。
4. 偏差分析和CAPA优化：自然语言处理（NLP）分析偏差报告，聚类相似问题并建议纠正行动。这加速了调查时间，在我的项目中，CAPA（纠正和预防行动）往往耗时长，AI能让研发更高效。
5. 数字孪生和过程模拟：AI驱动的虚拟模型模拟不同条件下的生产，支持规模化和技术转移。这在药品从实验室到GMP生产的转化中至关重要，能虚拟测试多种场景，节省成本。
6. 数据整合和知识管理：AI整合批记录、传感器和实验室数据，使用知识图谱上下文化信息。在研发中，我们数据来源杂乱，AI能帮我们快速检索相关知识，支持决策。

从研发角度，这些应用很实用，因为它们能将“Quality by Design”原则落地。传统验证是静态的，AI让它动态化，能在早期发现问题，减少后期返工。但挑战在于成熟度低——只有35%的公司试点，我们公司也在探索，但数据质量和模型验证是瓶颈。

HITL架构：人类仍是核心

文章详细阐述了HITL架构，这是Annex 22的核心要求。它包括数据采集、预处理、AI模型、人类监督和决策执行层。交互模式有监督式（AI推荐，人决定）、协作式（共同分析）和覆盖式（人可否决AI）。

解释性是重点，使用SHAP和LIME工具量化特征贡献（见图3）。作为研发者，我欣赏这一点，因为在工艺开发中，我们需要理解AI“为什么”给出预测，而不是盲从。这确保了模型透明，避免了监管风险。

治理方面，强调角色访问控制、审计日志、变更管理和绩效评估。这让我想到，在研发项目中，引入AI需要多学科团队（研发、质量、IT），否则容易出偏差。

监管挑战：全球视角下的合规

文章比较了FDA、EMA和WHO对AI的观点（见表2）。FDA更灵活，强调风险基指导和变更控制；EMA更结构化，Annex 22禁止高风险模型；WHO注重全球和谐和公平访问。

从研发视角，这意味着我们在设计工艺时，必须提前考虑监管差异。比如，在欧盟市场，AI必须确定性；在FDA下，可用自适应模型但需实时证据。这增加了复杂度，但也推动我们标准化验证协议。

文章指出，挑战包括模型验证、偏差管理和伦理责任。共识显示，AI能提升合规，但框架不完善（图1显示50%正面，36%可能）。

启发与建议

作为药品研发人员，这篇文章让我看到AI不是取代人类，而是增强工具。在我的工作中，OPV往往是新药上市的瓶颈，HITL AI能加速从研发到生产的转化，确保合规同时创新。但实施需谨慎：

• 起步建议：从小规模试点开始，如用AI监控实验室批次，逐步扩展到生产。确保数据符合ALCOA+原则。
• 挑战应对：培训团队理解Annex 22，避免概率模型。投资解释工具如SHAP。

文章结尾推荐将HITL AI融入OPV策略，构建弹性制造生态。我相信，到2030年，AI将成为研发标配，但人类监督永不过时。建议读者自行下载文献进一步阅读学习。

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