资源分享-Container Closure Integrity Testing of Medicinal Products for Parenteral Use（ECA发布注射用药品容器密封完整性测试立场文件第三版-202511）-药研库

注射用药品因直接进入人体循环系统，其包装密封完整性（Container Closure Integrity, CCI）直接关系到产品无菌性、药效稳定性及患者用药安全。 ECA发布的《注射用药品容器密封完整性测试立场文件》（Version 3.0），这份聚焦 GMP/GDP 法规协调的权威指南，不仅明确了 CCI 测试的核心要求，更提供了可落地的行业最佳实践。

一、文件核心定位与适用范围

这份立场文件并非替代各国药典标准，而是作为补充性指南，旨在统一注射用药品 CCI 测试的行业共识，帮助企业建立科学合规的控制策略。其适用场景覆盖所有注射用药品的包装系统，包括西林瓶、预充式注射器、安瓿瓶、吹灌封（BFS）/ 成型填充密封（FFS）袋等常见形式。

值得关注的是，3.0 版本在原有基础上做了关键更新：新增预充式注射器的 CCI 测试要求，补充了欧盟 Annex 1 法规原文及权威解读，删除了与 CCI 核心无关的微生物环境监测内容，使指南更聚焦核心需求，时效性和针对性大幅提升。

二、关键监管要求拆解：欧盟与美国核心标准

CCI 测试的合规性直接关联产品上市许可，文件重点梳理了欧盟和美国两大市场的核心监管要求，避免企业因法规理解偏差陷入合规风险：

（一）欧盟市场：Annex 1 的刚性要求

欧盟 GMP Annex 1 在 "无菌产品终处理" 章节（8.22-8.25、8.28）明确了 CCI 测试的硬性规范，核心要点可概括为：

100% 测试适用场景：熔融密封容器（如玻璃 / 塑料安瓿瓶、BFS/FFS 袋）必须采用验证后的方法进行 100% CCI 测试；100ml 以下小容量熔融密封容器无例外，100ml 以上大容量容器需通过科学数据证明工艺一致性方可减少抽样。
非熔融密封容器（西林瓶、注射器）：无需强制 100% 测试，但需基于产品认知和风险评估制定抽样计划，可参考 ISO 2859 的 S3/S4 特殊检验水平，常规抽样量为 10-20 个单位（生物制品等特殊情况可酌情调整）。
附加控制要求：真空密封容器需在放行前和货架期验证真空维持能力；运输验证需纳入 CCI 测试（考虑减压、极端温度等环境影响）；西林瓶压塞前需通过合格的自动化设备检测瓶塞高度，避免因瓶塞移位导致密封失效。

（二）美国市场：USP <1207> 与 FDA 指南

USP <1207>（非强制性信息章节）将 CCI 测试分为三个核心阶段：产品包装系统开发初期、常规生产过程、货架期稳定性评估，同时提供了不同包装系统的测试方法参考框架。
FDA 指南明确要求：无菌产品稳定性研究中，CCI 测试需作为补充方法与无菌测试并行，但不可替代初始（T0）和最终（T-final）阶段的无菌测试，核心目的是验证货架期内密封完整性的持续性。

三、生产环节 CCI 控制策略：不止是 "100% 测试"

很多企业误以为 CCI 控制就是 "全检"，但文件强调：CCI 是一套贯穿生产全流程的系统工程，100% 测试仅为特定场景的补充措施，核心控制体系需包含以下维度：

1. 仅需 100% CCI 测试的场景

仅针对熔融密封和 FFS 工艺的容器（安瓿瓶、BFS/FFS 袋），其他包装形式无需强制全检，重点通过多环节控制保障完整性。

2. 全流程控制措施（以西林瓶 / 注射器为例）

验证阶段（蓝色模块）：包括包装材料微生物屏障评估（通过细菌侵入测试 BIT 验证）、无菌工艺模拟（培养基灌装，零污染结果可间接证明密封有效性）、压塞 / 封盖工艺验证（需纳入 CCI 测试确定工艺公差）。
批量抽样测试（橙色模块）：成品放行时的无菌测试可间接验证 CCI；包装材料需符合尺寸规格要求（如瓶身、瓶塞公差），避免因组件不匹配导致密封缺陷。
100% 在线控制（绿色模块）：视觉检测（剔除裂纹、划痕、压塞缺陷）、西林瓶瓶塞高度检测（行业标准：高度差 < 1mm 视为微生物密封合格，需通过验证确认）。
供应商管理（紫色模块）：定期监控初级包装材料供应商的工艺变更，评估其对 CCI 的潜在影响，避免因组件质量波动引发密封风险。

3. 特殊情况的灵活调整

若风险评估显示现有控制措施无法充分保障 CCI，可建立针对 "最大允许泄漏率（MALR）" 的 100% 测试方法，但需注意：测试方法的灵敏度需匹配实际风险，避免过度检测导致不必要的成本增加；若采用破坏性测试，抽样计划需符合统计合理性（如 ISO 2859-1 的 S3/S4 水平），不建议仅测试单个样品。