偏差是指使结果与事实之间存在差异的系统性倾向，数据的来源、数据处理方式等都可能导致偏差。微生物数据偏差（Microbial Data Deviation，MDD）于 2001 年由美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）一个微生物专门工作组首次提出，用以区别理化检验项目的超标结果（Out of Specification，OOS）。MDD 可能由药品生产或检验过程的多环节的诸多因素导致，是药品质量控制领域无法回避的问题。由于微生物存在分布广泛但不均匀、独特的生长繁殖特性、检验结果的判读具有滞后性及对试验人员的知识和经验要求较高等特点，MDD 调查比一般的数据偏差调查更为复杂，难度更高。
目前国内针对药品生产和检验过程 MDD 调查的规范性文件较为分散，导致药品生产企业和检验机构在进行 MDD 调查时，面临缺乏规范指导的困境。本文梳理国内外关于 MDD 调查以及与此相关的 OOS 调查的标准规范及研究文献，探讨 MDD 调查策略的要素及发展趋势，以期为药品质量控制相关人员规范开展 MDD 调查和相关标准修订提供参考。

1　MDD 的概念及特点

1.1　MDD 的概念

对于“偏差”的概念，国内外均采用了一致的定义，即偏差包括超标结果（OOS）、超趋势结果（Out of Trend，OOT） 和 异 常 结 果（Atypical/Aberrant/Anomalous Result，AR），并且当上述结果被确认时应启动调查 ^[1-2]。
美国注射用药协会（Parenteral Drug Association， PDA）2022 年发布的第 88 号技术报告“制药企业微生物数据 偏差调查”（PDA Technical Report No.88 Microbial Data Deviation Investigations in the Pharmaceutical Industry，TR88）中，MDD指超出标准之外的微生物检验结果，这些标准包括药品申请、药品主文件、官方药典、药品生产质量管理规范（GMP）等规定的产品标准或可接受标准及企业内控标准。此类结果包括但不限于环境或水监测的结果，以及原料药、过程控制和终产品检测的结果 ^[3]。MDD 的丰富内涵在国家药品监督管理局组
织编写的《药品 GMP 指南》2023 年版及《中华人民共和国药典》2020 年版中亦有相关表述 ^[1,4]。

1.2　MDD 的特点

1.2.1　专业性强

微生物的泛在性决定了其在药品生产和流通全周期中的影响，故影响微生物检验结果的因素复杂，需调查范围更广泛，包括但不限于：人员的培训程度、所用器具和试剂的消毒灭菌效果、空气中粒子负载、防腐剂的效力、操作程序合理性和规范性、菌种鉴别方法等。MDD 调查需要具有微生物学相关学科背景及微生物检验经验的专业人员来确认并展开调查，这是 MDD 调查成功的关键 ^[3]。

1.2.2　存在交叉关联性

MDD 结果不是孤立事件，在横向上需要多部门参与、多因素比较分析，在纵向上需要回顾分析历史数据并进行趋势分析，找到发生 MDD 结果的原因和规律。

1.2.3　滞后性

除了微生物快速检测方法可以在较短时间内获得检测结果，大多微生物检验结果需基于微生物培养，通常耗时几天或更长。当 MDD 结果出现时，距离检验已过去数天，具有滞后性。检验当时的菌种、器具、环境都已发生变化，重新检测也无法完全复现首检。因此，MDD 重视回顾性分析，特别依赖规范全面的实验室文件记录。

1.2.4　难以重现

与理化检验方法最大的区别在于微生物试验难以完全重现，控制菌和无菌检查等均要求一次检验结果的准确性，重复检验应当非常慎重。

2　数据偏差调查相关规范性文件

由于 MDD 调查的复杂性等特点，制定调查方案难度较大，早期的微生物工作者更多借鉴 OOS调查的思路，在没有独立的 MDD 调查规范性文件时，这一策略实用有效。本文将对广义的偏差调查（未明确区分理化或微生物试验）和狭义的 MDD调查相关的规范性文件分别进行说明。

2.1　偏差调查相关的规范性文件

国内外数据偏差相关的规范性文件可大致分为两类：一类是质量管理类规范性文件 ^[5-11]，主要是关于发现偏差（或用“失败”“投诉”等词表示）前后的原则性的处理规定；另一类是专门针对超标结果进行调查的规范性文件 ^[2, 12-13]。

2.1.1　偏差相关的质量管理规范

质量管理规范类的指南性文件主要对偏差发生的原因及处理进行规范，虽不直接涉及偏差调查，但可帮助认识偏差发生的背景、后果、调查过程涉及的因素。例如，人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的主题文件 Q7“活性药品成分生产质量管理规范”（Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients）（2000 年） ^[8] 第十五章对投诉和召回需开展的调查进行了指导；世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的技术报告系列如 TRS 908 附录 4“药品生产质量管理规范：主要原则”（Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products: Main Principles）（2003 年） ^[10]、“药品质量保证 - 指导原则大纲及相关材料”之“质量生产管理规范及检查”（Good Manufacturing Practices and Inspection）（2007 年） ^[11]及 TRS957 附录 1“药品质量控制实验室良好规范”（Good Practices for Pharmaceutical Quality Control）（2010 年） ^[9] 等文件都对发生偏差的后果即“投诉和产品召回”应进行的调查及采取的预防措施做了要求；国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》2010 版及其附录 ^[5] 对多个生产环节偏差的处理和调查均进行了规定；FDA 在“药品质量控制实验室检查指南”[Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Labs (Section 5)]（2014年） ^[7] 中第五至第八章对“失败（超标结果）”如何调查，以及产品缺陷、重测和重新取样等进行了原则性指导；欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发布的“药品生产管理规范指南”第一部分“人和兽用药品” ^[6] 的第八章“投诉、质量缺陷和产品召回”，对出现产品质量缺陷等情况时应采取的调查中涉及的人员和机构、调查程序、决策制定、根本原因分析及纠正和预防措施等进行了规范。

2.1.2　OOS 调查类规范

该类规范解决“如何调查”问题。例如，英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）2017 年发布了“超标结果与超趋势结果调查指南”（Out of Specification & Out of Trend Investigations） ^[2]， 将 调查分为第Ⅰ阶段（明显错误和回顾性调查）、第Ⅱ阶段（假设试验及可能的生产调查）和第Ⅲ阶段。中国食品药品检定研究院编写的《中国药品检验标准操作规范》2020 年修订版中“异常检验结果调查指导原则”一节，对理化分析 OOS 调查的指导思想和实施程序进行了详细的指导 ^[12]。FDA 2022 年
发布了“药品生产 OOS 调查行业指南”[Guidance for Industry: Investigating Out-of-specification (OOS) 
Test Results for Pharmaceutical Production] ^[13]。 以 上文件对异常（超标）检验结果从发现并判定，到逐
步深入展开全面调查，最终审慎给出调查结论，在概念理解、涉及因素、记录要求、关联影响等方面提供了较全面的指导。值得注意的是，实施主体应根据这些指南制定相应的标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP） ^[14]。

2.2　MDD 调查相关规范性文件

MDD 调查相关的规范性文件包括微生物实验室质量管理规范 ^[15-22]，以及专门针对 MDD 调查的规范 ^[1, 23-25]。

2.2.1　微生物实验室质量管理规范

广义的微生物实验室质量管理规范为 MDD 调查提供了影响微生物试验结果的细节类参考。如WHO 的“药品微生物实验室良好规范”（WHO Good Practices for Pharmaceutical Microbiology Laboratory），包括人员、环境、检验方法的验证、设备、试剂和培养基、参比物质和标准菌株、取样、样品处理和确认、污染废弃物处理、结果的质量保证和质量控制、检测规程、检验报告 12 个方面 ^[16]。FDA 的“药品微生物质量控制实验室检查指南”（Guide to 
Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories）是从实验室外部审视的角度
对可能存在的风险进行指导 ^[17]，与微生物实验室内部质量管理规范互为补充。《中华人民共和国药典》2020 年版通则 9203“药品微生物实验室质量管理指导原则”，包括人员、培养基、试剂、菌种、设施和环境条件、设备、样品、检测方法、污染废弃物处理、检验结果有效性的保证、试验记录、结果的判断和检测报告、文件 13 个小节 ^[4]。美国药典（United States Pharmacopeia, USP）通则1117“微生物良好实验室规范”（Microbiological Best 
Laboratory Practices） ^[15] 与《中华人民共和国药典》2020 年版通则 9203 中关于 MDD 调查的内容异曲同工。

无菌检查类规范可为无菌 MDD 调查提供参考。如 2004 年 FDA 发布的“行业指南：无菌加工生产的无菌药品—现行的生产质量管理规范”（FDA Guide for Industry Sterile-drug Products Produced by Aseptic Processing  — Current Good Manufacturing Practice）^[25] 第 12 节 C 部分“无菌试验阳性结果的调查”（Investigation of Sterility Positives）指出，当发现无菌阳性结果时应进行调查；2014 年 FDA“无菌原料药生产检查指南”（Guide to Inspection of Sterile Drug Substance Manufactures） 指出， 对于任何首检失败的事件都应展开调查 ^[18]；EMA 2019年生效的“制剂、原料药、辅料和内包材灭菌法指南”（Sterilization of the Medicinal Product, Active Substance, Excipient and Primary Container）强调无菌保障不能通过无菌检查而需通过合理的设计、验证和生产过程等来保障 ^[21]；FDA 2020 年版“药品微生物手册”（Pharmaceutical Microbiology Manual）^[22] 第 4 章“无菌检查失败的调查”，分析了无菌检查失败调查所需评估的因素；2022 年 WHO“无菌药品 GMP 指 南”（WHO Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products） ^[18] 和 2023 年PDA 的“考 虑 要 点 No.1： 无菌工艺（2023年修订）”[Points to Consider No. 1: Aseptic Processing (Revised 2023)]^[20]，都包括了无菌工艺和环境监控等内容。上述无菌检查的诸多考虑因素，也是当出现 MDD 时进行调查的因素，具有参考价值。

2.2.2　针对 MDD 调查的规范

PDA TR 88 是目前较完备的针对 MDD 调查的规范文件 ^[3]。在体例上，除了引言、术语和参考文献外，还包括 4 个主要部分：微生物检验者的角色和责任，第一阶段调查：微生物实验室调查，第二阶段调查：生产阶段调查，结论。实验室调查的考虑要点涉及了药品检验中所有与微生物有关的检验项目，即除了微生物限度检查（微生物计数和控制菌检查）和无菌检查外，还有细菌内毒素检查、抑菌效力检查、支原体检查、生物指示剂、灭菌过程、环境监控、设备监控等等。例如在抑菌效力检查中，偏差调查项目包括样品准备（挑战微生物的质量和纯度、菌悬液稀释级、接种浓度、混匀程度、防腐剂含量等）、孵育（温度、摆放）、结果判断（计数是否符合规则、促生长培养基及方法是否经验证、回收微生物形态、计算准确性）等 ^[23]。我国《药品 GMP 指南》2023 年版的《质量控制实验室与物料系统》包含与TR88相通又有区别的内容。指南第 12 章“微生物实验室质量管理和检验”中，MDD 调查是微生物实验室质量管理的一个环节，体现在第 12.8 节“微生物数据偏差调查” ^[1] 中。其中给出了 MDD 调查的实验室阶段和生产阶段的根本原因分析鱼骨图、调查流程图、考虑要点（问题清单）等，并给出了无菌阳性批次生产污染源调查详单（实例 12-6），与 TR88 基本一致 ^[3]。图 1“MDD 实验室调查流程图”和图 2 “MDD 实验室调查根本原因分析鱼骨图”直观展示了 MDD 调查的路线和考虑要素（根据具体检验项目有区别）。第 12.9 节“微生物的鉴定”给出了调查项目和考虑要点与TR88 基本一致。第12章与 TR88 内容区别主要在于：（1）MDD 调查涉及的试验类别。第 12 章中微生物试验包括 7 类，即微生物计数法、控制菌检查法、非无菌产品的试验频率的确立、无菌检查法、内毒素检查、抑菌效力检查法、抗生素微生物检定法（生物效价测定），不包括 TR 88 中的支原体检查等。第 12.8 节虽在关于 MDD 的定义和含义中提到微生物测试结果包括支原体检验、物料及环境的监控等，但在 MDD 实验室调查中未明确列举支原体检查、细菌内毒素检查等微生物试验的考虑要点，这些在 TR 88 中均有
阐述。（2）生产阶段检查的内容。第 12.8 节不包括 TR 88 中如下内容：确定细菌内毒素来源、药品原料相关调查、确定的支原体污染评估、构件（包装密闭性）调查、环境监控、过程模拟或培养基灌装中确定的污染调查、设施监控。（3）调查后整改。第 12.8 节包括“根本原因评估及后续跟踪”以及“纠正和预防（Corrective Action and Preventive Action，CAPA）的确定”。国际药品检查合作计划（Pharmaceutical InspectionCo-operation Scheme，PIC/S）2007 年 实 施“药品质量控制实验室检查备忘录”（Aide-Memoire: Inspection of Quality Control Laboratories） ^[23]， 在 第9 节“结果及检验结果的放行”中，包括了“9.2 失败 -OOS 检验结果”[Failure - Out of Specification (OOS) Test Results] 及“9.3 失败 - 重新检验与重新取样”（Failures - Retesting and Resampling）等与异常结果偏差调查相关的检查项。上述内容未区分理化指标和微生物指标，可认为适用于两者。该文件还在补充材料 2“微生物实验室的 GMP 检查”（GMP Inspection in Microbiological Laboratories）中单独列出了微生物实验室的检查项目及细节，包括场地与设备、材料（试验材料和防护设施）、检验（过程和环境）等。针对微生物检验中出现的异常结果，美国个人护理产品委员会（Personal Care Products Council，PCPC）
于 2019 年 4 月在其“微生物学指南”（Microbiology Guidelines）中新增了一章“微生物数据偏差调查”
（Investigating Microbial Data Deviations） ^[24]。其中指出，无论试验多么精细，也可能出现偶然的实验室
错误，如何判断微生物异常结果是事实还是错误导致，应由微生物数据偏差调查流程来指导这一决策过程，即提供决策路线图。

2.2.3　国内外药典中关于 MDD 调查的内容

《中华人民共和国药典》2020 年版四部通则9203 指出，“异常结果出现时，应进行调查”。USP2024 通则 1117 与《中华人民共和国药典》2020 年版 9203 中关于 MDD 的内容基本一致。欧洲药典EP11 和日本药典 JP18 中关于 MDD 的内容仅涉及培养基灌装、环境和设备监控方面。对于调查规程的建立、微生物溯源、支原体、抑菌效力和生物指示剂等 MDD 调查的应用场景，各国药典都未提及，这些内容在 PDA TR88 中均有详细论述。

3　MDD 调查相关研究与发展

关于 MDD 调查的案例研究报道以无菌检查为多。范一灵等 ^[26] 将无菌检查阳性样品和实验环境中分离到的微生物通过多相鉴定手段进行鉴定，排除了无菌检查环境污染，应为产品加工或运输过程中引入。杨燕等 ^[27] 对 2 例无菌检查中分离到的微生物进行鉴定和同源性分析，并参照 GMP 中 OOS调查方法进行溯源分析，确定微生物来自样品污染。缪剑虹等 ^[28] 在医疗器械无菌检查中发现细菌芽孢，经过回顾和调查，排除了导致偏差的外界因素，为产品本身缺陷，并借此为实验室建立了规范的 MDD 调查规程。朱晓燕等 ^[29] 在注射用药品无菌检查中发现污染，参考 GMP 中 OOS 的调查路线，建立了 MDD 调查方案，确定为样品本身污染。陈佩等 ^[30] 在无菌检查中发现微生物污染，通过对实验室进行全面调查和菌种鉴定，建立了 MDD 调查方案，确定污染来自样品。Song 等 ^[31] 从无菌生产环境中分离鉴定了 241 株细菌，并采用 MALDITOF 和全基因组测序对 Staphylococcus cohnii 进行鉴定和分类，证明了鉴定方法的适用性。Kenneth H. Muhvich 从调查 70 余个无菌检查失败案例获得的经验出发，总结了成功展开调查的要点，主要是重视环境监控和记录，并建议当出现无菌检查失败时，同时进行微生物调查、生产调查和验证调查 ^[32]。
上述案例中，较早的研究者主要对微生物偏差结果进行菌种鉴定和溯源，以确定微生物来源，确定微生物检验结果的有效性；近年来的研究者则将菌种鉴定作为 MDD 调查过程的重要部分，并参考 OOS 调查流程，建立药品微生物实验室的 MDD调查流程，全面调查 MDD 的原因。这也反映了MDD 调查正逐渐独立于理化 OOS，并受到微生物质控实验室的重视。
国际和国内的 MDD 调查规范经历了逐步完善的发展历程。2010 年，Scott Sutton 使用“MDD”名称，并从微生物试验设计总体角度阐述了调查的开展、关闭、纠正等流程，对具体微生物项目如抑菌效力、细菌内毒素检查、培养基配制、环境监控、水系统、无菌和非无菌药品检查等的调查分别进行了说明 ^[33]。2011 年，国内的高海燕等 ^[34]指出微生物数据偏差调查的独特性并应用区别于OOS 的专用名称“MDD”，提出检验和生产阶段的调查流程。2012 年，Tim Sandle 就无菌检查失败调查中涉及的决策和因素进行论述 ^[35]。2015 年在国际上尚未有 MDD 调查的明确指南的情况下，范文平等 ^[36] 对药品检验中微生物数据偏差的实验室调查的特点、组织、过程、内容、注意事项等进行了论述。2015 年，McCullough 和 Moldenhauer 对如何开展微生物调查（Microbial Investigation）进行了全面详尽的阐述，除 MDD 调查，其中还涉及快速检测方法、SOP 的建立等，是进行 MDD 调查和微生物污染防范的宝贵资料 ^[37]；同年，Jeanne Moldenhauer 发表“微生物调查的实施”（Conducting Microbial Investigations）， 包 括 实 验 室 和 生 产 两个阶段 [38]。2019 年，Paula Peacos 提出更好进行MDD 调查应关注的关键点，包括微生物的鉴别水平、毒素情况、条件致病性、生产中微生物的侵入途径等 ^[39]。2020 年 2 月，欧洲合规研究院（ECA Academy）的药品微生物团队发布了“内毒素检测实验室调查——超标结果 / 超趋势结果 / 异常结果 调 查”[Endotoxin Testing Lab Investigations - Out of Specification (OOS)/ Out of Trend (OOT)/Atypical Results Investigations]，采用“微生物 OOS/OOL”的名称，内容包括调查流程图、项目检查清单等 ^[40]。《中华人民共和国药典》2020 年版通则 9203 收载了 MDD 调查的相关内容，但未独立成章；2022 年发布的 PDA TR88 是国际上较为独立完整的关于MDD 调查的规范性文件；《药品 GMP 指南》2023 年版将 MDD 调查作为独立章节纳入。2023 年，Tim Sandle 发表“微生物污染评估：药品微生物数据偏差调查良好规范”（Assessing Microbial Contamination: Best Practices for Pharmaceutical Microbial Data Investigations），为 MDD 调查者提供了更具操作性的参考^[41]。

从 MDD 的相关研究案例和相关规范类文件的发展过程可以看出，微生物指标与理化检验的区别不断被证实和强调，MDD 作为一类特殊的“超标结果”已从 OOS 中独立出来。2022 年 PDA TR88的发布，表明 MDD 所涉及的微生物检验类别不限于无菌检查和微生物限度检查，MDD 调查已成为微生物相关检验项目超标结果报告出具的必需项目。MDD 调查也为药品生产质量的提高和药品微生物实验室质量管理水平的提高提供了依据。今后随着对MDD 调查重视程度的提高和研究的深入，相关标准必将逐步完善。值得注意的是，微生物快速检验方法不仅在污染防控中起到重要作用 ^[42]，还在无菌短货架期产品放行等过程中被逐步应用，该类 MDD调查涉及的因素与经典方法有所区别 ^[43]，需根据具体快检方法制定相应的调查策略和 SOP。另外，对于药品微生态制剂检验中的数据偏差调查，国内外均尚无明确规定，有待深入研究。

4　讨论与结论

4.1　MDD 调查的重要性

在药品微生物实验室的质量管理中，对偏差结果的处理关系到检验结果的有效性。《中华人民共和国药典》2020 年版四部通则 1106“非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法”中规定，“供试品检出控制菌或其他致病菌时，按一次检出结果为准，不再复试”。无菌检查法从《中华人民共和国药典》2005 年版起，要求对无菌检查不合格的药品不再进行复试，实行“一次检验报告”制度。这些不得复试的微生物检验项目，对结果的一次性的准确性要求高，对异常结果的调查尤为重要。目前药品微生物实验室主要在 ISO 17025“检验和校准实验室能力的通用要求”的框架下运行，而 WHO 对药品微生物检测实验室的认证要求更多地采用了 GMP 的质量管理理念，我国药品微生物实验室对微生物数据偏差调查的管理和实施与国际要求还有较大差距 ^[44]。在实际应用中，药品微生物工作者应更新理念，借鉴 GMP 中 OOS 调查的思路，构建 MDD 调查策略。

4.2　执行 MDD 调查的要点

综合前述OOS和MDD调查相关的规范类文件，执行药品微生物实验室 MDD 调查需考虑的要素包括如下几方面：概念和标准、人员构成、标准流程的建立、根本原因调查、风险评估、纠正和预防措施等。首先应针对微生物检验项目明确界定 MDD 的标准，以及启动 MDD 调查的条件、时间等。对于MDD 调查的适用场景，国内外的文件差异较大，大部分都明确针对药品无菌检查和微生物限度，对细菌内毒素检查、支原体检查、环境监控、抗生素
效价测定等的 MDD 调查，国内相关标准规定有待完善，相关研究也较少，当药品微生物实验室涉及这些检验项目时，可参考 PDA TR88中相关内容。另外，对于药品微生态制剂检验中的数据偏差调查，国内外均尚无明确规定，有待深入研究。

MDD 调查的专业团队是执行调查的基础。MDD 调查不能局限于微生物检验，还需要与此相关的一系列专业人员，包括但不限于负责实验室工程的人员、药品生产人员、物料供应人员、微生物专家、质量保障人员、质量授权人等。标准流程是 MDD 调查要遵循的行动路线，是调查的核心。根本原因调查的 SOP 可根据鱼骨图、5Why 分析法、是/否分析法等来建立，不仅包括管理规程、路线图，还应包括检查问题的清单、调查记录等。另外，建议围绕 MDD 调查建立一系列 SOP，如风险评估 SOP[ 可参考 FTA (Fault Tree Analysis)、EMEA (Failure Mode, Effect and Analysis)、HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Points)等模式 ]、影响评估 SOP（如对其他实验室、待检产品、其他生产线、安全性、完整性的影响）、CAPA SOP（包括菌种鉴定、预防目标等），通过多种措施使 MDD 调查的效应达到最大，在微生物污染防控体系中发挥作用。
另外，制定调查策略需要明确调查责任，设定调查的边界，既不能因边界过窄而遗漏可能的原因，也不能太宽泛而失去焦点导致无定论。调查时间也应设定一定期限。调查期间涉及的人员行动都要有相应记录。

4.3　结论

本文总结了 MDD 的概念和特点，列举了国内外关于 OOS 调查和与 MDD 调查相关的规范类文件，总结了 MDD 调查的相关研究和指南发展的历程，为 MDD 调查的执行要点提出建议，为药品质量控制中 MDD 调查策略的制定提供参考。了解偏差，是为了应对偏差和减少偏差，相信我国药品微生物实验室会在实践中更加科学规范，以保障药品质量、助力医药产业发展。

参考文献：

[1] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 药品GMP 指南：质量控制实验室与物料系统 [M]. 第2 版. 北京：中国医药科技出版社，2023.

[2] Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency. Out of Specification & Out of Trend Investigations [EB/OL]. (2017-10)[2024-01-09]. https://www.gov.uk/government/publications/out-of-specification-investigations.

[3] Parenteral Drug Association. Technical Report No. 88, Microbial Data Deviation Investigations in the Pharmaceutical Industry [EB/OL]. (2022-01)[2024-01-09]. https://www.pda.org/bookstore/product-detail/6471-tr-88-microbial-data-deviation.

[4] 中华人民共和国药典: 四部 [S]. 2020: 498-503.

[5] 国家市场监督管理总局. 药品生产质量管理规范 [EB/OL]. (2011-01-17)[2024-01-09]. https://www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/bgt/art/2023/art_d5e1dbaa8f284277a5f6c3e2fc840d00.html.

[6] European Medicines Agency. Eudralex Volume 4 - EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use [EB/OL]. (2022-01-21) [2024-01-09]. https://health.ec.europa.eu/latest-updates/eudralex-volume-4-eu-guidelines-good-manufacturing-practice-medicinal-products-human-and-veterinary-2022-02-21_en.

[7] Food and Drug Administration. Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93), Guide to Inspections of Pharmacal Quality Control Laboratory [EB/OL]. （2014-11-06）[2024-01-09]. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/microbiological-pharmaceutical-quality-control-labs-793.

[8] The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Q7 Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients [EB/OL]. （2000-01-11）[2024-01-09]. https://www.ema.europa.eu/en/ich-q7-good-manufacturing-practice-active-pharmaceutical-ingredients-scientific-guideline.

[9] World Health Organization. Technical Report Series No. 957 Annex1 Good Practices for Pharmaceutical Quality Control [EB/OL]. （2010-09-30）[2024-01-09]. https://www.who.int/publications/m/item/trs957-annex1.

[10] World Health Organization Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Technical Report Series No. 908 Annex 4 Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products: Main Principles [EB/OL]. （2003-06-01）[2024-01-09]. https://www.who.int/publications/i/item/WHO_TRS_908.

[11] World Health Organization. Quality Assurance of Pharmaceuticals: A Compendium of Guidelines and Related Materials: Vol. 2, 2nd Updated Edition: Good Manufacturing Practices and Inspection [EB/OL]. (2007) [2024-01-09]. https://www.who.int/publications/i/item/9789240086081.

[12] 中国食品药品检定研究院. 中国药品检验标准操作规范 [M]. 北京：中国医药科技出版社，2019：744-750.

[13] Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Investigating Out-of-specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production [S]. 2022.

[14] Scott S. The Importance of a Strong SOP System in the QC Microbiology Lab [J]. Journal of GXP Compliance, 14(2): 44.

[15] The United States Pharmacopieial Convention. United States Pharmacopeia <1117> Microbiological Best Laboratory Practices [S]. 2024.

[16] World Health Organization. Technical Report Series No. 961: Annex 2: Good Practices Pharmaceutical Microbiology Laboratories [EB/OL]. (2011-09-30)[2024-01-09]. https://www.who.int/publications/m/item/trs961-annex2.

[17] Food and Drug Administration. Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93), Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories [EB/OL]. (2014-11-06)[2024-01-09]. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/microbiological-pharmaceutical-quality-control-labs-793.

[18] World Health Organization. Technical Report Series No. 1044: Annex 2: WHO Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products [EB/OL]. (2022-10-31)[2024-01-09]. https://www.who.int/publications/m/item/trs1044-annex2.

[19] Food and Drug Administration. Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93), Guide to Inspection of Sterile Drug Substance Manufactures [EB/OL]. (2014-11-13)[2024-01-09]. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/sterile-drug-substance-manufacturers-794#:~:text=GUIDE%20TO%20INSPECTIONS%20OF%20STERILE%20DRUG%20SUBSTANCE%20MANUFACTURERS,IV.%20PROCESSING%20...%205%20V.%20EQUIPMENT%20...%20%E6%9B%B4%E5%A4%9A%E9%A1%B9%E7%9B%AE.

[20] Parenteral Drug Association. Points to Consider No. 1: Aseptic Processing (Revised 2023) [EB/OL]. (2023-10)[2024-01-09]. https://www.pda.org/bookstore/product-detail/7418-points-to-consider-asepticprocessing-revised-2023.

[21] European Medicines Agency. Sterilization of the Medicinal Product, Active Substance, Excipient and Primary Container [EB/OL]. (2019-01-10)[2024-01-09]. https://www.ema.europa.eu/en/sterilisation-medicinal-product-active-substance-excipient-primary-container-scientific-guideline.

[22] Food and Drug Administration. Pharmaceutical Microbiology Manual [EB/OL]. (2020) [2024-01-09]. https://www.fda.gov/media/88801/download.

[23] Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. Aide-Memoire: Inspection of Quality Control Laboratories [EB/OL]. (2007-09)[2024-01-09]. https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/pic-s-aide-memoire-on-inspection-of-quality-control-laboratoriespi-023-2-sept-2007.

[24] Personal Care Products Council. Microbiology Guidelines: Investigating Microbial Data Deviations [S]. 2019.

[25] Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing CGMP [EB/OL]. (2004-10)[2024-01-09]. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/sterile-drug-products-produced-aseptic-processing-current-good-manufacturing-practice.

[26] 范一灵，蒋波，房蕊，等. 药品无菌检查中微生物污染的鉴定和污染溯源分析 [J]. 药物分析杂志，2011，31（6）：1067-1072.

[27] 杨燕，孙梦家，蒋波，等. 药品无菌检查中污染微生物的鉴定与OOS 调查分析 [J]. 中国医药工业杂志，2016，47（12）：1559-1563.

[28] 缪剑虹，孔怡然，刘尧. 医疗器械无菌检查检验结果偏差的调查与分析 [J]. 中国医疗器械信息，2023，29（17）：38-40，62.

[29] 朱晓燕，陈伟盛，关倩明. 药品无菌检查OOS 结果的调查与分析 [J]. 中国药事，2017，31（7）：750-753.

[30] 陈佩，李松，罗辉艳，等. 实验室微生物数据偏差调查分析的建立及运用 [J]. 国际生物制品学杂志，2023，46（4）：198-203.

[31] Song M, Li Q, Liu C, et al. A Comprehensive Technology Strategy for Microbial Identification and Contamination Investigation in the Sterile Drug Manufacturing Facility-A Case Study [J]. Front Microbiol, 2024, 15: 1327175.

[32] Muhvich KH. Successful Sterility Test Failure Investigations — A Practical Approach [EB/OL]. (2015-04-06)[2025-01-13]. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/173160-Successful-Sterility-Test-Failure-Investigations-A-Practical-Approach/.

[33] Sutton S. Laboratory Investigations of Microbiological Data Deviations (MDD) [C]// Laboratory Design: Establishing the Facility and Management Structure (Single User Digital Version), Bethesda: DHI Publishers, 2010: 81-100.

[34] 高海燕，丁恩峰，陈军丽，等. 国际注册中微生物相关MDD 调查探讨 [J]. 医药工程设计，2011，32（1）：29-31.

[35] Sandle T. Sterility Test Failure Investigations [J]. J GXP Compl, 2012, 16(1): 1-8.

[36] 范文平，赵宏大，谢文，等. 药品检验中微生物数据偏差的实验室调查 [J]. 中国药师，2015，18（11）：1974-1977.

[37] McCullough KZ，Moldenhauer J. Microbial Risk and Investigation [EB/OL]. （2015-04）[2025-01-13]. https://www.pda.org/bookstore/product-detail/4318-microbial-risk-and-investigations.

[38] Moldenhauer J. Conducting Microbial Investigations [EB/OL]. (2015-07-31)[2025-01-13]. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/177313-Conducting-Microbial-Investigations/.

[39] Peacos P. Essential Points to Consider for Better Microbial Data Deviation Investigations [EB/OL]. (2019-06-03)[2025-01-13]. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/essential-points-to-consider-for-better-microbial-data-deviation-investigations-0001.

[40] ECA Academy. Second Chapter of ECA’s Microbiological OOS-OOL Guideline Announced for May [EB/OL]. (2020-02-18)[2025-01-13]. https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/second-chapter-of-ecas-microbiologicaloos-ool-guideline-announced-for-may.

[41] Sandle T. Assessing Microbial Contamination: Best Practices for Pharmaceutical Microbial Data Investigations [EB/OL]. (2023-04-01)[2025-01-13]. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/596293-Assessing-Microbial-Contamination-Best-Practices-for-Pharmaceutical-Microbial-Data-Investigations/.

[42] Scott A. Modern Microbial Methods Supporting a Contamination Control Strategy [EB/OL]. （2025-01-08）[2025-01-13]. https://www.pda.org/pda-letter-portal/home/full-article/modern-microbial-methodssupport-of-a-contamination-control-strategy.

[43] Cundell T. A Review of Out-of-specification Investigations When Using Advanced Microbiological Methods [EB/OL]. （2024-06-01）[2025-01-13]. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/613504-A-Review-of-Out-of-Specification-Investigations-When-Using-Advanced-Microbiological-Methods/.

[44] 范一灵，秦峰，刘浩，等. WHO 药品预认证微生物实验室质量管理的要求与思考 [J]. 中国药事，2020，34（4）：417-423.

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