文献学习-MAH 制度下集团型企业一体化质量管理模式的实践与探索-附下载

摘要

在制药行业中，质量是企业生存和发展的基石，它不仅关系到企业的核心价值，更是赢得消费者信任和巩固市场竞争力的关键因素。当下制药企业面临的挑战日益复杂，需要不断创新发展并增强国际竞争力，数字化转型和集团化管理是企业做大做强的必然选择，越来越多的制药企业在逐步实践并完善集团一体化质量管理模式。它通过跨部门的资源和流程整合优化，最大程度优化资源配置，提升质量管理能力和效率，从而实现对产品质量的全面管理，并保证无论在哪个国家，药品生产和销售质量管理都有一致的标准。集团化管理模式之下，集团的中心职能部门能够统一调配企业的各项资源，充分发挥各个职能部门的作用，实现资源共享，优势互补，提升企业运作和管理效率。对于制药企业来说，在集团化一体化质量管理的模式之下，整个企业必须执行一套完整全面的质量管理体系，同时通过内外部审计确保在集团下属各企业（包括各持有人和各生产场地）之间真正落实实施了这一套质量管理制度，这样有利于实现企业的标准化一体化规范管理，更好地落实上市许可持有人对产品全生命周期的质量管理职责。

2019 年新修订并颁布实施的《药品管理法》明确了药品上市许可持有人（Market Authorization Holder）在药品管理方面的职责和义务，MAH 制度正式以法律的形式在我国建立，从而对于强化主体责任、优化资源配置、鼓励创新药品监管起到积极推进作用 [1]。区别于过去药品上市许可与生产许可 “捆绑” 的管理制度，药品上市许可持有人制度下市场资源进一步被盘活，科研机构、药品生产企业均可持有品种，同时持有人可自行生产、销售、储存或运输药品，也可委托生产、销售、储存或运输药品。药品上市许可可以自由转让，同时《药品管理法》中明确了持有人的责任，要求持有人对药品的安全性、有效性、质量可控性负责，同时需要承担药品全生命周期的管理责任。伴随着全球医药产业的快速发展，经济全球化、国际分工的不断推进，集团化的管理模式在持续推进，以进一步优化市场资源配置、节约运营成本，并加快药品上市。

一、集团化质量管理的理论基础

1. 企业集团化的含义、特点

企业集团化的含义：企业集团，由其母公司、子公司、参股公司以及其他成员单位组成。母公司是依法登记注册，取得企业法人资格的控股企业；子公司是母公司拥有全部股权或者控股权的企业法人；参股公司是母公司拥有部分股权但是没有控股权的企业法人 [2]。通常企业集团是指在一个统一机构的协调下，由一定数量的企业以互相之间在经营管理方面形成稳定关联关系为基础，依据一定原则，形成以一个或若干企业为核心，通过控股、企业合同或其他方式，使核心企业管控一系列的从属企业，从而形成众多企业的结合体，在企业集团的内部，核心企业为管控企业，从属企业为被管控企业。企业集团一般是以资本为主要联结纽带的母子公司为主体，以集团章程为共同行为规范的母公司、子公司、参股公司及其他成员企业或机构共同组成的具有一定规模的企业法人联合体，联合体内的企业为关联企业的关系。

企业集团是现代企业为了在生产经营、市场开拓、技术研发、资本运作等多方面获得目标、规模、协同效应优势而产生的，单体企业向企业集团的过渡是社会经济发展的必然需要，在世界各国，包括我国都很常见。

企业集团的特点包括：企业集团的形成以《公司法》《合同法》等我国基本法律规定，以及企业间合同和集团章程、关联企业章程等法律文件为基础，从法律概念上可以界定。企业集团通过股权控制、订立企业间的合同、集团章程、关联企业章程等形式实现核心企业对从属企业的控制，联合体内部的管理体制上，表现为企业集团中各成员企业，既保持相对独立的地位，又实行统一领导和分层管理的制度，建立了集权与分权相结合的领导体制，在联合体的规模和经营方式上，表现为规模大、跨部门、跨地区、甚至跨国度多角化经营的企业联合体，并形成了企业集团内为了共同目标而制定的共同行为规范。联合体内的企业具有集团统一领导，根据共同行为规范经营的特点，因此企业集团的管理机构设置和管理制度的建立往往是以企业联合体为单位的。

2. 制药企业集团化管理的优势以及运用实例

随着企业规模的增长，为了达成规模经济和协同增效，企业逐渐由单一经营实体向集团化企业转变。通过实施控股和兼并等策略，主导企业得以掌握多家子公司，形成企业集团。集团化管理通过整合成员企业在研发、采购、制造、销售和管理等关键环节的资源和能力，实现紧密协作和统一运作。通过这种管理模式，企业集团能够优化资源配置，实现成本效益最大化。共享的资源和协同的运营不仅降低了运营成本，还增强了企业的市场反应速度和专业化服务能力。此外，集团化管理还提升了企业的整体竞争力，使企业能够更有效地应对市场变化和挑战。

企业集团化管理目前在各行各业是一种领先的管理模式，特别是在能源行业、制造业、金融服务业、科技与互联网行业等，通过集团化管理的资源整合来优化配置并提高整体运营效率。

在我国企业集团化管理中比较突出的典型案例有华为、格力、上海医药、复星，其中华为成功地通过优化将集团化的大质量管理体系融入公司管理中，通过管理优化不断增强研发投入和质量投入、实施全球化发展策略使产品和管理模式更具有国际竞争力，有效实现企业发展规模的最大化并推进可持续发展。

二、国际大型制药企业集团一体化质量管理模式的实践

国际上大型跨国制药企业是由众多关联公司组成，在全球范围内拥有多个国家的上市许可和生产设施。这些企业的产品生产不仅涉及集团内部的不同生产企业，也可能委托外部企业进行。根据企业发展历史的沿革以及产品和业务的不断扩展，其在各国建立了一个或多个法律实体作为当地上市许可持有人或者代理机构，管理模式通常都是集团化模式，包括人力资源管理、财务管理、供应管理等方方面面，质量管理也不例外。

1. 制药企业质量管理的基本原则

制药企业必须建立一个全面、稳健的质量管理体系，实现对药品从研发到产品终止的全生命周期进行严格的质量管理，确保药品的安全性、有效性，具体包括研发、技术转移、商业生产以及产品退出市场的过程（如图 1 所示的 ICH Q10 药品质量体系模型），这是制药企业质量管理的基本原则和要求 [3]。一个高效成熟的药品质量体系应具备以下关键要素：

图 1 ICH Q10 药品质量体系模型示意图

• 明确的质量管理职责：确保每个环节都有清晰的责任分配和执行标准。
• 四大支撑要素：
  • 工艺性能和产品质量检测系统：确保生产过程和最终产品符合既定的质量标准，确保维持受控状态。
  • 纠正和预防措施（CAPA）系统：对质量问题进行调查，并及时的纠正和预防，减少风险发生。
  • 变更管理系统：对任何可能影响产品质量的变更进行严格管理，确保变更对产品质量没有不良影响。
  • 管理回顾：定期评审质量管理活动，确保体系的持续适宜性和有效性。
• 两大推进器：
  • 知识管理：通过收集、分析和应用质量数据，促进知识的共享和创新。
  • 质量风险管理：系统地识别、评估、控制和回顾风险，以支持基于风险的决策。

2. 集团一体化质量管理模式实施要点

对于国际大型制药企业而言，为保证产品在全世界不同区域合规销售运营，基于上述 ICH Q10 药品质量体系模型，集团必须按照国际高标准建立一套完整、稳健的质量体系和标准要求，集团内企业无论在哪个国家都执行公司集团层面建立的这一套质量体系和要求，确保在全球范围内维护质量体系的一致性和合规性。

这一整套全面的质量管理体系必须覆盖整个产品生命周期包括产品开发、临床研究、生产、销售推广、售后质量等；以及各类良好质量管理规范，包括药物非临床研究质量管理规范（GLP）、药物临床试验质量管理规范（GCP）、药物警戒质量管理规范（GVP）、药品生产质量管理规范（GMP）、以及药品经营质量管理规范（GSP）等；并通过定期独立的全球质量审计作为至关重要的反馈回路，确保集团内各实体真正执行了集团统一的质量体系和标准要求，这也是实现成熟的集团一体化质量管理的关键。国际大型制药企业实施集团一体化质量体系的关键要点概述如下：

• 统一的质量方针：明确制定并传达质量方针，确保集团及其子公司的员工都能理解并遵循统一的质量目标。
• 统一的标准化流程和质量文件管理系统：建立统一的质量管理程序和标准化文件，以减少差异并确保实施协同一致性。同时采用计算机化的质量文件管理系统集中管理所有质量文件、质量记录和文档，确保集团内公司都易于访问和追溯管理。
• 统一的风险管理：建立集团层面的风险管理流程，以识别、评估和统一管理集团内公司的潜在风险。
• 法规遵从性：确保质量管理体系符合所有适用的国际和地区法规要求，以支持全球运营。
• 定期的质量审计：定期对集团内公司进行质量审计，以验证其执行了同一套质量体系和要求，保证质量体系有效性。
• 共享资源和知识：创建共享平台，使子公司能够访问集团范围内的质量资源、最佳实践和知识。

一般通过质量手册或同等的文件来阐述集团一体化质量管理体系的基本情况及其适用范围（如，适用的企业或实体、适用的药品质量管理生命周期）。通过管理、监测、回顾来确保同一质量管理体系在适用范围内一致、有效的实施和持续改进。实施了集团化质量管理体系的企业或实体，通过流程、文件和协议确保满足药品质量管理要求。

3. 集团一体化质量管理模式实施的组织架构

为了更好地实施集团一体化质量管理，国际大型制药企业的组织结构中，专业化的集团共享职能部门发挥着核心作用。通过集约化管理，这些部门为各子公司提供强有力的支持，包括但不限于：

• 药物警戒部门：负责监控药品安全，确保及时响应并处理药品不良反应事件。
• 质量审计部门：定期进行企业内外部质量审计，确保质量管理系统的持续合规性和有效性。
• 供应链管理部门：优化供应链流程，确保原材料和产品的质量和供应的连续性。
• 质量管理部门：负责产品的质量，确保产品全生命周期的质量保障。
• 医学部门：提供专业的医学支持和咨询，确保药品使用的安全和有效性，同时支持临床研究和市场准入。
• 注册部门：负责药品的注册事务，确保药品符合监管要求，顺利通过审批流程，加快产品上市。
• 研发部门：驱动创新，负责新药的研发和现有产品的改进，确保产品线的持续更新和技术领先。

这些共享职能部门不仅加强了集团对子公司的质量管理和控制，而且通过集中专业知识和资源，提高了整个集团的运营效率和市场响应速度。这种组织模式还促进了最佳实践的分享，统一了质量标准，加强了对药品全生命周期的管理，从而确保了全球产品和质量的一致性，并有效落实了药品上市许可持有人的主体责任，下图 2 为行业实践企业集团机构设置图 [4]。

图 2 行业实践企业集团机构设置图

4. 集团一体化质量管理模式实践举例

（1）质量审计管理

对于国际大型制药企业，每年都需要基于风险针对全球范围内数以千或万计的供应商或第三方 GxP 服务机构进行定期或不定期的质量审计活动，为了保证这些审计活动的有效性和高质量，通常会建立一支集团内部专业、独立且专职的审计队伍，统一部署落实质量审计工作，确保集团对各供应商和第三方服务商质量监管标准统一，避免集团内多家企业重复审计同一供应商 / 服务商所造成的社会资源浪费，同时提高物料供应商 / 服务商对质量审计工作的配合度，图 3 阐述详细了集团化质量管理模式下统一的质量审计管理工作模式。

图 3 MAH 集团化质量管理模式实践分享 - 质量审计管理

（2）其他 GxP 质量管理活动

集团一体化质量管理还可以应用在整个产品生命周期包括产品开发、临床研究、生产、销售推广、售后质量等；以及各类良好质量管理规范，包括药物非临床研究质量管理规范（GLP）、药物临床试验质量管理规范（GCP）、药物警戒质量管理规范（GVP）、药品生产质量管理规范（GMP）、以及药品经营质量管理规范（GSP）等。

药物警戒管理：通过建立集团内专业且专职的药物警戒管理部门，建立并实施同一套良好药物警戒管理规范体系和标准，来确保产品无论销售在哪个国家或区域，其药物警戒管理标准的一致性和数据的完整性，这样可以更加全面保障产品全生命周期的安全性。

药品上市后质量管理：通过建立集团内专业且专职的药品上市后质量管理部门，参考上市国家 / 区域的法规要求并结合集团内质量管理要求，建立并实施同一套上市后质量管理体系，来确保产品无论销售在哪个国家或区域，其上市后产品质量管理持续合规有效，具体包括但不限于产品分销活动管理、上市后质量投诉管理、药品召回管理、药品追溯管理等。

图 4 列举了集团化质量管理模式下其他 GxP 活动管理模式实践。

图 4 MAH 集团化质量管理模式实践分享 - 其他 GxP 质量管理活动

三、国内制药企业集团化质量管理现状

1. 国内制药企业集团化发展态势

在我国，制药企业大多正处于集团化运作发展过程中，即逐步建立统一的质量管理体系，对下属子公司进行统一管理。国内集团公司目前主要通过两种方式进行资源整合，扩大公司规模，提高实力和影响力。其一，是集团母公司通过收购、并购的方式，吸纳一些符合集团发展战略需要的医药公司作为子公司。在这种模式下，被收购公司可能已经具备自身的质量管理体系和药物警戒系统，需要与集团公司相应的管理体系进行整合、磨合，融入到统一的体系当中。其二，是集团母公司根据公司战略发展自建子公司，如自建生产场地等。这种模式下，集团可以在自建早期就贯彻统一的质量管理体系，将原先的职能和战略规划直接植入到子公司当中，整合的效率会相对较高。

2. 国内制药企业集团化发展实践

以复星医药为例，该公司在 1998 年 A 股上市后，逐渐通过并购整合的模式，发展成目前国内大型的制药集团，在 2023 年工信部工业百强榜上排名第 4 位。复星医药成立初期，收购整合了江苏万邦、重庆药友等公司，其逐步成为公司发展的重要力量，近年来收购整合了大连雅立峰、成都安特金等，开始涉足疫苗领域。2018 年成功收购了印度仿制药企业 Gland Pharma，迅速整合了其注射剂领域的专业优势，进一步提升公司走向欧美市场的能力。这一举措不仅扩大了复星医药在全球的销售网络和市场份额，而且优化了其全球战略布局，也是复星医药走向国际化的重要支撑。复星医药的子公司均配备了完善的组织结构，收购完成后，集团向子公司提供了人力资源与管理经验的支持，并将子公司的管理体系纳入集团管理体系之中。在质量管理体系和药物警戒体系方面，复星医药建立了相对完善管理策略，确保整个集团的质量管理体系保持一致性，并逐步指导子公司成员企业通过 WHO、FDA 等国际监管机构的认证，实现集团质量管理的一体化。

3. 持有人制度下国内企业集团化发展

MAH 制度的建立和实施给了国内企业面对未来的全球资源配置、全球市场供应，以及企业集团化发展带来了政策机遇 [5]。但随着持有人制度的实施，也逐渐看到了一些风险，对药品上市许可持有人检查情况开展的调研分析发现 [6]，持有人在人员资质、质量管理能力、质量沟通方面的缺陷，而集团化企业的管理模式能有效缓解委托企业和受托企业可能存在的潜在风险，首先集团化企业大多建立了一体化的质量管理体系，能提升委托企业和受托企业的质量沟通效率，降低沟通成本。其次大型集团化企业多采用信息化系统进行管理，并和子公司在管理数据上进行打通，减少委托生产过程中的信息不对称、不透明而带来的质量风险。因此集团化管理能有效增加企业抗风险能力，集团总部可以为子公司提供财务融资支持、担保等，并提供专业的风险控制团队和调查团队，强化风险防控能力。

鼓励医药企业集团化发展，能有效提升资源配置的效率，提升企业质量管理水平，建立具有国际竞争力的国内医药大型企业。随着我国进一步推动医药企业高质量发展战略的实施，鼓励医药企业参与国际竞争，国内医药企业集团化发展也是不可避免的发展趋势，必然也有很多的国内企业建立起集团化运营和管理模式。

四、国内外医药行业集团一体化质量管理的法规概要

国际药品监管已将集团化管理纳入其法规框架。

欧盟法规第二卷人用药品申办人通知及注册指南第一章上市许可中明确指出：属于同一公司集团或受同一自然人或法人控制的申请人和上市许可持有人应被视为一个实体。（“Applicants and marketing authorisation holders belonging to the same company group or that are controlled by the same physical or legal entity are to be considered as one entity.)[7]”

EMA 发布的 GMP 和 MAH 反思文件（Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders 20220110）也强调了大型全球组织共享药品质量体系的普遍性：许多 MAH 都是大型而复杂的全球组织的一部分，这些组织运营共享的药品质量体系。（“It is acknowledged that many MAHs are part of large and complex global organisations which operate shared Pharmaceutical Quality Systems.”)[8]

这些规定体现了国际监管机构对药品生产和上市许可持有人实施统一质量管理的重视，旨在确保药品的质量和安全，同时提升监管效率。

相较之下，我国《药品管理法》《药品管理法实施条例（征求意见稿）》[9] 以及《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》[10] 等法规尚未对集团化管理作出明确规定。目前，仅《药物警戒质量管理规范（GVP）》[11] 在药物警戒委托管理章节中提及了集团化管理内容，允许集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间签订药物警戒委托协议，并明确法律责任由持有人承担 [12]。

五、我国上市许可人制度下集团型企业一体化质量管理模式的思考和展望

我国上市许可持有人制度设立的初衷就是为了有效促进社会资源的整合、优化，鼓励药品研发创新，激发市场活力。由于种种原因，我国 MAH 制度的政策红利尚未完全发挥。

目前国内集团公司大多以股权、经济效益作为链接，尚未形成完善的统一质量管理体系。而相关政策的缺失也使得集团型企业质量一体化发展的方向不明，从而限制了市场资源的自由流动和进一步的有效整合，一定程度上制约了中国企业的出海及全球化发展。

鼓励集团一体化质量管理模式，将有利于充分发挥集团型企业的特色与优势，进一步促进市场资源的自由流动和进一步资源整合。

建议可参考国际法规和最佳实践，出台相关的政策，从政策层面认可集团型企业实施一体化质量管理模式，及时出台配套的技术指南，明确集团型企业一体化质量管理的基本要求，指导企业全面开展一体化质量管理的能力建设，推动集团型企业质量体系的发展，鼓励企业质量管理的全面标准化。

展望未来伴随着更多新技术和大数据的综合应用发展，尤其是集成人工智能（AI）的质量管理系统可以通过 AI 实现持续监控，结合大数据分析预测就可以实现提前解决潜在的质量问题。各种新技术的应用将使质量管理成为一个连续且灵活的过程，从而大幅提高质量控制的响应速度和准确性，优化资源利用并提升效率。

当下制药企业正面临前所未有的机遇和挑战，数字化转型在质量管理中的应用是企业不断进化发展的必然选择。提高质量管理的标准化和一体化水准是企业数字化转型成功的关键，而集团一体化质量管理的实施和完善将助推企业更好地应用 AI 和数字化工具不断优化质量管理，提升效率并更好地保证产品质量。最终将有利于强化上市许可持有人的质量安全主体责任，并推动企业可持续发展，有助于更多中国制药企业做大做强，发展成为国际化的大型制药企业。

六、参考文献

[1] 全国人民代表大会常务委员会关于发布《中华人民共和国药品管理法》（中华人民共和国主席令第 31 号）[2019-12-01 生效].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/20190827083801685.html[2] 国家市场监督管理总局关于发布《企业名称登记管理规定实施办法》（2023 年 8 月 29 日国家市场监督管理总局令第 82 号）[2023-10-01 生效].https://www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_1e269e76abdb405ab5253b7c78e45f6a.html[3] 国际人用药品注册协调会 ICH 三方协调指导原则 Q10 药品质量体系https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf[4] [期刊] 中国 MAH 制度实践中相关问题与对策研究 - 中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心和中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会（RDPAC）[2022-12][5] 王芸。我国上市许可持有人制度的长期机遇（上）[J]. 中国食品药品监管，2021,(05):46-53.[6] 颜若曦，曹轶，俞佳宁，等。对药品上市许可持有人检查工作的调研分析 [J]. 中国药物评价，2022,39 (01):83-86.[7] 欧盟法规第二卷人用药品申办人通知及注册指南https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-2_en[8] EMA 发布的 GMP 和 MAH 思考性文件（Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders）[2022-01-10 生效].https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-goodmanufacturing-practice-and-marketing-authorisation-holders_en.pdf[9] 国家药监局综合司关于公开征求《中华人民共和国药品管理法实施条例（征求意见稿）》[2022-05-09].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20220509222233134.html[10] 国家药监局关于发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022 年第 126 号）[2023-03-01 生效].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20221229195805180.html[11] 国家药监局关于发布《药物警戒质量管理规范》（2021 年第 65 号）[2021-12-01 生效].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20210513151827179.html[12] 江丹娜，赖文健，赵希平，等。药物警戒制度下制药集团公司建立药物警戒体系的思考 [J]. 中国药物警戒，2021-04-20.

链接：https://pan.quark.cn/s/8fafec103b81