01近五年药品注册申请审评及未获批准数据分析

近五年需CDE开展技术审评的化学药品注册申请审结件数呈明显的增长趋势，具体审评情况见表1。

▲表1-近五年需技术审评的化学药品注册申请审结情况（件）

注1：2020年“其他”是指申请人主动申请撤回、完成审评等待申请人补充完善申报资料的注册申请等。

注2：2021年~2024 “其他 ”是指申请人未按规定缴纳费用、撤回申请等原因导致审评审批终止的情形。

近五年需技术审评的化学药品注册申请不批准/建议不批准率整体呈波动趋势，分别为3.54%、6.51%、2.89%、2.42%和1.72%，考虑到申请人主动撤回申请在某种意义上也是不批准的一种形式，因此同步将不批准/建议不批准率（含其他）也进行了统计，分别为23.36%、13.29%、12.66%和11.27%，这一数据表明目前不批准率还是比较高的，详细数据见表2、图1和图2。

▲表2-近五年需技术审评的化学药品注册申请不批准/不建议批准率

注：2020年“其他”包括完成审评等待申请人补充完善申报资料的注册申请的情形，因此未统计2020年“不批准/建议不批准率（含其他）。

▲图1 -近五年不批准/建议不批准率

▲图2-近五年不批准/建议不批准率（含其他）

02药品注册申请未获批准原因分析

1.行政管理方面

（1）未开展沟通交流

①未沟通交流致使申报后发现研究信息严重缺项，无法在发补时限内完成补充研究；②未按沟通交流时监管方提出的要求和标准提供研究数据或补充完善研究项目。

（2）参比制剂选择不当

①未采用国家药品监督管理局发布的《化学仿制药参比制剂目录》中的产品为参比制剂或者选用的对照制剂的商品名、持证商等信息与目录不一致；

②参比制剂已撤市，且已有更新换代安全性更好的产品满足临床需求。

（3）药品注册核查结果不符合规定

①注册核查中发现研究数据存在真实性问题；

②注册核查中发现其他影响产品质量的重大缺陷。

（4）药品注册检验结果不符合规定

①样品复核检验不符合规定或分析方法存在严重缺陷；

②注册核查抽样检验不合格。

（5）化学仿制药选用的原料药存在问题未能获准备案上市

（6）审评中发现研究内容缺项，无法支持注册申请事项

（7）未能在规定期限内缴纳注册费用

（8）未能在规定时限内补充资料

2021年，药品注册申请，化药有475件不批准/建议不批准，其中349件因申请人未能在规定时限内补充资料的情形，占全年化药不批准/建议不批准总量的73.5%。

2.安全性

（1）早期（IND阶段）研究结果提示毒性明显或者安全窗过于狭窄，不宜进行临床人体试验或提示应用于临床可能综合获益非常有限；

（2）临床前安全性研究方法或研究质量控制问题，或者研究数据不充分，无法获得充分的安全性信息以保障后续临床试验受试者的安全；

（3）已有的临床研究数据显示存在严重不良反应，临床应用获益和风险比值不合理；

（4）化学药注册分类第3类的上市注册申请缺乏境内安全性临床数据。

3.有效性

（1）立题依据不足

①药物研发的临床定位不清，适应症、剂型或给药途径选择不合理；

②已有的研究数据不支持已上市品种的改良开发，即改良型新药开发立项无法体现临床价值优势；

③联合用药或复方制剂违背临床诊疗和用药原则，或缺乏有效性和安全性研究数据支持；

④参比制剂选择不当。

A. 参比制剂因安全有效性问题已撤市；

B. 参比制剂适应症、用法用量、规格等不符合国内临床用药实际。

（2）有效性方面存在问题 

①已有的临床研究数据尚无法证明品种的有效性；

A.已有研究数据提示药效作用不明显，作用靶点和机制不清晰，成药性风险高；

例如：创新药临床前药效学和药理机制研究结果未能提示有效性价值，或不足以支持进入临床试验。

B.已开展的临床研究存在试验方案或者研究质量控制问题，无法评价受试品种的有效性;

C.人体生物等效性试验结果表明不等效；

D.已有研究数据不符合生物等效性接受标准，或者因为生物等效性试验方法问题，无法证明其和参比制剂的疗效一致性；

E.化学药注册分类第3类的上市注册申请缺乏境内有效性临床数据。

②临床开发定位违背临床诊疗、用药的基本原则。

（3）申报资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障临床受试者安全

①已有的药学、临床前研究不符合临床试验要求；

②临床试验方案整体设计严重缺陷，风险控制措施不足；

例如：关键临床研究设计存在重大缺陷，无法得出客观、有力的有效性、安全性证据。

③联合用药的非临床研究数据不充分。

4.质量可控性

（1）仿制药的参比制剂已撤市，且已有更新换代安全性更好的产品满足临床需求

（2）制剂处方工艺等药学研究内容存在严重缺陷，无法证明仿制药与参比制剂一致性；

例如外用化学药品仿制制剂处方（Q1和/或Q2）、关键质量属性（Q3）等与参比制剂不一致问题等；

（3）研究质量控制和管理存在缺陷，导致已有的研究结果不能证明药品安全性、有效性和质量可控性；

（4）样品稳定性研究结果不符合仿制药上市技术要求；

（5）各开发阶段的研究受试样品不一致；

（6）申报资料无法证明仿制药与参比制的质量一致性；

（7）未按补充资料通知要求开展补充研究或完善研究资料；

（8）原料药起始物料选择、合成步骤、质量控制标准等不符合仿制药上市技术要求；

（9）仿制药未按规定使用具有合法来源的原料药；

（10）化学仿制药选用的原料药存在问题未能获准备案上市；

（11）研究结果不能保证变更后产品的安全性、有效性和质量可控性

①申请资料未能充分说明变更的科学性和合理性，不足以支持变更事项，或者补充申请变更事项不符合相关法律法规规章和技术要求；

②变更引起药用物质基础发生重大改变；

③药品说明书修改申请不符合说明书撰写的技术要求；

④用于支持变更的文献资料存在偏倚，或者临床安全性和有效性数据不充分。

03启示和建议

1.充分重视药物开发立题依据 

药物开发应立足于临床需求，尤其应重视解决未被满足的临床需求问题，充分重视同类创新药开发的优势问题，避免群体化、低水平、重复性创新；应充分评估改良型新药的临床价值和优势，不应纯粹为了“改”而改；变更补充申请应遵循变更的科学性、必要性与合理性原则等。

2.建立并坚持创新药研发的科学逻辑

某些新机制、新技术、新靶点、新分子宜做充分的成药性评估，开展尽可能多的概念验证研究，以降低后续开发风险，以免造成研究资源浪费；创新药商业开发策略应建立在科学性基础上，遵循药物开发的科学逻辑，重视成药性证据链的完整，尽量减少非科学因素对开发进程的干扰。

3.深入挖掘和扩展沟通交流机制优势 

在已有的沟通交流机制下，申请人除了在药物开发过程的各关键节点提出沟通交流申请，还可以加强在研发其他环节和审评审批过程中的沟通交流（例如发补前问询及发补后问询）；对于沟通交流达成的共识，申请人应予以充分遵循。

4.加强对法律法规规章和技术指导原则的研读

通过研读、掌握法律法规规章及监管机构发布的重要文件，可以进一步掌握行业战略层面的鼓励方向和当前药品注册管理的政策红利，进而为药品注册研发指明方向。随着药品审评审批制度改革的深入，相关法律法规规章和技术标准也在逐步细化和完善。此外，申请人可充分学习监管部门举办研讨培训会议。

5. 结合研究数据充分评估药品注册和变更的风险，充分理解Q1、Q2、Q3的要求，严格贯彻自研制剂质量不低于参比制剂，变更后的产品质量与变更前相当，尤其是不得出现超鉴定限的未知杂质等。

【参考文献】

1.2020年度药品审评报告

2.2021年度药品审评报告

3.2022年度药品审评报告

4.2023年度药品审评报告

5.2024年度药品审评报告

6.药品注册管理办法

注：本文转自注册圈