ASTM E3219-25 Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)制药行业基于健康的暴露限值（HBELs）推导指南-附下载（中文&英文）-药研库

范围和适用性

制药成分：小分子或大分子药品，包括生物制品。
暴露路径：口服、吸入、肠外等。可以为特定路径（如静脉注射）或人群（如儿童）设置专用HBELs（假设成人标准体重50kg）。
制造阶段：从开发到商业生产。
其他应用：清洁医疗器械表面，但不包括职业健康以外的领域。

标准使用SI单位，并强调用户需自行确保安全、健康和环境实践。它是根据世界贸易组织（WTO）技术贸易壁垒（TBT）委员会的原则开发的，旨在全球 harmonize（统一）方法和术语。

术语定义

ASTM标准：如E29（有效数字使用）、E1262（基因突变实验）等，主要是生物相容性和毒性测试。

HBEL：一种暴露剂量，指定路径（如HBEL_oral），基于关键效应，保护所有人群终身暴露。等同于PDE（Permitted Daily Exposure）或ADE（Acceptable Daily Exposure）。
PoD（Point of Departure）：推导HBEL的起点，如NOAEL（无观察不良效应水平）或BMDL（基准剂量下限）。
AF（Adjustment Factor）：调整因子，用于处理不确定性、种间差异等（等同于不确定因子UF）。
关键效应（Critical Effect）：剂量增加时第一个不良效应，或其前体，必须相关且临床意义。
TTC（Threshold of Toxicological Concern）：当数据有限时，用于筛选的阈值，但不适用于高潜力致癌物或某些物质（如蛋白质、纳米材料）。

HBEL 推导的核心流程

ASTM E3219-25 构建了 “五步法” 推导框架，每一步都强调数据驱动与科学严谨性，具体包括：

1. 危害识别与表征

这是推导的基础，需要全面评估物质的毒理学、药理学数据，包括单次 / 重复给药毒性、遗传毒性、致癌性、生殖发育毒性等。指南要求采用 Klimisch 评分体系评估数据可靠性，仅接受 1 级（完全可靠）和 2 级（有限制可靠）的数据作为核心依据，确保后续推导的准确性。

2. 关键效应识别

关键效应是指在剂量递增过程中最先出现的、与人类健康相关的不良效应（或其前驱效应），需同时满足统计学显著性和临床相关性。对于治疗指数较高的药物，其预期药理活性也可能被视为关键效应 —— 毕竟在交叉污染场景中，任何非预期的生物活性都可能带来风险。

3. 基准点（PoD）确定

基准点是推导 HBEL 的起始剂量，优先选择无观察到不良效应水平（NOAEL）或无观察到效应水平（NOEL）。若缺乏此类数据，可采用最低观察到不良效应水平（LOAEL）或基准剂量下限（BMDL）替代。指南特别推荐 BMDL 方法，因其能充分利用剂量 - 反应曲线数据，弥补传统 NOAEL 方法的局限性。

4. 调整因子（AF）应用

调整因子用于弥补数据不确定性和人群差异，核心包括 5 类：

种间外推因子（F1）：校正动物与人类的代谢、生理差异，默认值通常为 10；
种内变异因子（F2）：覆盖人群中年龄、性别、遗传等个体差异，默认值为 10；
暴露时长因子（F3）：用于短期研究数据向长期暴露的外推；
效应严重度因子（F4）：针对致癌、致畸等严重效应额外调整（1-10 倍）；
LOAEL-NOAEL 外推因子（F5）：当使用 LOAEL 作为 PoD 时，需通过该因子估算 NOAEL（通常为 3-10 倍）。

此外，还需考虑吸收因子（α）和蓄积因子（PK-AF），校正不同暴露途径的生物利用度差异和物质在体内的蓄积效应。

5. HBEL 计算

最终通过公式完成计算：HBEL =（PoD× 体重）/（复合调整因子 ×PK-AF×α），其中标准成人体重默认采用 50kg，可根据儿童、老年人等特殊人群调整。计算结果需遵循有效数字规则，通常保留 1-2 位有效数字，确保实用性。

核心步骤	关键要点	关键参数 / 说明
1. 危害识别与表征	1. 评估毒理学、药理学全数据（单次 / 重复给药毒性、遗传毒性等）2. 数据可靠性采用 Klimisch 评分3. 优先选择人类临床数据，其次为非临床数据	- 可接受数据：Klimisch 1 级（完全可靠）、2 级（有限制可靠）- 排除数据：Klimisch 3 级（不可靠）- 评估工具：ToxRTool（Klimisch 评分专用）
2. 关键效应识别	1. 定义：剂量递增时最先出现的、临床相关的不良效应（或前驱效应）2. 需满足：统计学显著 + 人类健康相关3. 治疗指数高的药物：预期药理活性可能视为关键效应	- 核心原则：优先选择对人类最敏感的效应- 排除：非临床数据中与人类无同源性的效应
3. 基准点（PoD）确定	1. 优先顺序：NOAEL（无观察到不良效应水平）> NOEL（无观察到效应水平）> LOAEL（最低观察到不良效应水平）> BMDL（基准剂量下限）2. 特殊情况：临床剂量可作为 PoD（缺乏非临床数据时）3. 需结合给药频率、人群体重调整	- 标准体重：默认 50kg（成人），儿科需调整（如新生儿 3.5kg）- BMR（基准反应）：默认 10%（高于背景效应）
4. 调整因子（AF）应用	### 核心 AF（F1-F5）1. F1（种间外推）：动物→人类，默认 102. F2（种内变异）：人群个体差异，默认 103. F3（暴露时长）：短期→长期，默认 1-10（依时长差异）4. F4（效应严重度）：致癌 / 致畸等严重效应，1-105. F5（LOAEL→NOAEL）：无 NOAEL 时用，3-10### PK 相关调整1. 吸收因子（α）：校正暴露途径生物利用度差异2. 蓄积因子（PK-AF）：考虑体内蓄积，依半衰期计算	- 复合 AF（Ft）= F1×F2×F3×F4×F5- α 默认 1（生物利用度无差异时），口服→静脉需按实际生物利用度计算- PK-AF：间歇给药时需计算（如每周给药则 PK-AF=7）
5. HBEL 计算	公式：HBEL =（PoD×BW）/（Ft×PK-AF×α）单位：mg / 天结果处理：保留 1-2 位有效数字	- 变量说明：PoD = 基准点（mg/kg/ 天），BW = 体重（kg）Ft = 复合调整因子，PK-AF = 蓄积因子，α= 吸收因子- 特殊：PoD 为 mg / 天时，无需 ×BW
特殊场景提示	1. 数据不足：采用 TTC（毒理学关注阈值）2. 敏感人群：儿童、孕妇、肝肾功能不全者需调整 F23. 特殊物质：- 致突变化合物：TTC=1.5μg / 天- 高毒性非致突变化合物：TTC=10μg / 天- 普通低毒性化合物：TTC=100μg / 天4. 后续产品 HBEL：可调整 AF（依给药途径、人群）	- TTC 不适用：无机物、蛋白质、纳米材料等- 复合 AF>5000 时，HBEL 计算不可靠，需用默认限值

三、特殊场景的灵活应对：数据不足与特殊物质

指南并非 “一刀切”，针对数据有限或特性特殊的物质，提供了灵活解决方案：

毒理学关注阈值（TTC）：当物质缺乏特异性毒性数据时，可根据结构特征和风险等级采用默认限值，如致突变性化合物为 1.5μg / 天，普通低毒性化合物为 100μg / 天；
跨物质推断（Read-across）：对于数据不足的物质，可参考结构相似、毒理学特征明确的物质数据进行推导；
特殊物质处理：针对抗体偶联药物（ADCs）、基因治疗药物、高致敏性物质（如青霉素类）等，需结合其作用机制和毒性特点调整推导逻辑，必要时要求专用生产设施。